冠状动脉介入治疗中不同抗凝药物的疗效及安全性评述

陈纪林，郭远林

冠状动脉介入治疗(PCI)因其疗效显著、创伤小、并发症少，已成为冠状动脉性心脏病(冠心病)的重要治疗手段，我国接受PCI治疗的患者量已位居世界前列。PCI术中抗凝是实施手术的前提，它不仅决定着PCI的即刻疗效，且与远期预后密切相关，其合理、规范应用至关重要。

1 冠状动脉介入治疗中抗凝药物的作用及其机制

PCI操作过程中的球囊扩张或支架植入对局部斑块的机械挤压必然造成医源性内皮损伤以及斑块、血栓碎片等脱落，使得组织因子(Ⅲ因子)暴露启动外源性凝血途径，即与Ⅶ因子结合激活凝血酶(Ⅱa因子)，后者首先激活血小板并随后激活其他凝血因子从而形成凝血瀑布，通过Ⅹa因子生成大量凝血酶而导致“自身性血栓”形成。同时，PCI操作相关的器械如鞘管等进入血管内将使接触激活因子(Ⅻ因子)活化，从而启动体内的接触性凝血途径，最终激活Ⅱa因子而导致“接触性血栓”形成。可见，适合PCI术中的抗凝剂必须既要能够有效预防自身性血栓以最大程度降低缺血性事件的风险，又要能够有效预防PCI器械相关的接触性血栓形成，从而保证PCI过程的顺利进行。

2 常用不同抗凝药物的疗效及安全性

目前应用于PCI术中的主要抗凝药物有普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺达肝葵钠(需与肝素联用)、比伐卢定，还包括某些特定情况下可供选择的抗凝制剂如阿加曲班、华法林等。

2.1 普通肝素

UFH是一种含有不同分子量的葡糖氨基聚糖类混合物，平均分子量为15 000道尔顿。它通过催化抗凝血酶Ⅲ灭活Ⅱa和Ⅹa因子，从而具备对接触性血栓、自身性血栓的双重抗凝机制，而且易于床旁监测、易于中和，多年实践充分证实了其有效性。然而，随着PCI技术的广泛应用，UFH的诸多不足也逐渐显现，如:肝素诱导的血小板减少症(HIT)发生率可达1% ～3%，一旦发生死亡率高;不能灭活结合状态的Ⅹa和Ⅱa因子，一旦停用可能导致凝血活性反弹;激活血小板;量效关系个体差异极大等。这些局限性促使新型抗凝药物不断问世，然而，尚未能找到能够完全替代UFH的理想抗凝剂，UFH至今仍是PCI术中抗凝的最主要药物(各大指南均仍为Ⅰ类推荐)。

2.2 低分子量肝素

LMWH是肝素的衍生物，平均分子量为4 000到6 500道尔顿，其抑制Ⅹa的作用是抑制Ⅱa因子的2到4倍，可皮下或静脉注射，无需监测。常用的LMWH主要是依诺肝素、达肝素和那曲肝素，以前者的循证医学证据最多。国内外数项临床试验证实，依诺肝素用于介入治疗术中其有效性不劣于UFH而出血并发症低于UFH［1-3］。我们的研究还发现，以依诺肝素作为PCI术中抗凝治疗的患者鞘管内血栓发生率高于UFH，故建议应用依诺肝素时剂量要足够(1 mg/kg)，且至少皮下注射两次以上方可行PCI［3］。然而，SYNERGY研究对近5 000例PCI患者的亚组分析发现，PCI术前、术中交叉应用UFH、LMWH出血风险显著增加［4］，据此，2010年欧洲指南明确指出，PCI围手术期应避免UFH、LMWH交叉使用，建议依诺肝素可用于择期及低至高危非ST段抬高急性冠状动脉综合征(ACS)患者的PCI术中抗凝，若PCI术前8小时内已接受依诺肝素1 mg/kg皮下注射者无需再用任何抗凝剂、若8～12小时内应用者则术前即刻再予依诺肝素0.3 mg/kg静脉推注、若＞12小时则术前予0.75 mg/kg静脉推注(Ⅱa类推荐)。此外，LMWH的HIT风险虽低于UFH但仍存在，且也能激活血小板，因此，LMWH仍不是能够完全替代UFH而用于PCI术的理想抗凝剂。

2.3 磺达肝葵钠

磺达肝葵钠(安卓)是一种合成戊糖，分子量仅1 728道尔顿，半衰期17～21小时，每天仅需应用一次。其机制是与抗凝血酶结合从而间接抑制Ⅹa因子，并只作用于Ⅹa因子而对Ⅱa没有作用。OASIS-5及6两项大规模国际临床试验证实，较之于UFH或LMWH，磺达肝葵钠用于ACS抗凝不仅疗效相当，而且严重出血发生率显著降低，临床净获益显著(10.8%vs.9.4%;HR 0.87;P=0.008);但同时也发现，单独应用磺达肝葵钠进行介入治疗的患者导管血栓的发生率明显增多［5］。OASIS-8研究进一步表明，接受磺达肝葵钠治疗的ACS患者PCI过程中加用标准剂量的UFH则导管血栓显著减少，且大出血发生率显著低于OASIS-5中单用依诺肝素进行PCI的患者［6］。据此，2009年美国PCI指南建议磺达肝葵钠用于PCI术中需联合应用具有抑制 Ⅱa因子作用的抗凝药物(Ⅰ类推荐);2010年欧洲心肌血管重建指南亦建议，接受磺达肝葵钠治疗的非ST段抬高ACS患者PCI时需加用UFH 50～100 IU/kg(Ⅰ类推荐);但不建议用于ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者直接PCI术中抗凝(Ⅲ类推荐)。

2.4 直接凝血酶抑制剂

目前可用于临床的直接凝血酶抑制剂有来匹卢定(重组水蛭素)、比伐卢定(根据水蛭素结构设计的合成肽)和阿加曲班(合成的精氨酸衍生物)三种，它们直接作用于凝血酶而不通过抗凝血酶，半衰期均很短，约25～80分钟，需要持续静脉滴注，但有利于缩短鞘管撤除时间;与血小板因子4无相互作用，无HIT风险。

比伐卢定作为此类抗凝剂的代表，早在2000年已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于PCI术中抗凝。ACUITY研究入选了近13 819例中高危的非ST段抬高ACS患者，结果显示，较之于UFH/LMWH或比伐卢定联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂，比伐卢定单用的疗效相当而出血并发症显著降低［7］。最近公布的HORIZONS AMI研究入选了3 602例STEMI患者，经随访3年同样显示出单用比伐卢定的优势(心脏性死亡率为2.9%vs 5.1%，P=0.001;严重出血率为6.9%vs.10.5%，P=0.0001)［8］。但是，比伐卢定单用组24小时内的急性支架内血栓发生率高于UFH+糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂组(1.3%vs 0.3%，P＜0.001)，对此目前尚无合理解释，专家们认为，STEMI患者于直接PCI术前尽早启动抗凝治疗有助于降低该风险。鉴于大量临床试验证据均表明比伐卢定用于PCI术中抗凝具有显著优势，2009年美国PCI指南建议比伐卢定用于STEMI患者(Ⅰ类推荐)以及出血风险高的STEMI患者直接PCI术中抗凝(Ⅱa类推荐)，2010年欧洲心肌血管重建指南亦建议各类ACS患者PCI术中首选比伐卢定(Ⅰ类推荐)。

综上所述，在ACS抗凝治疗中新一代的人工合成的抗Xa因子药物磺达肝葵钠出血并发症明显低于LMWH，而疗效相当，故可作为LMWH的替代产品用于ACS的治疗。比伐卢定为特异性的凝血酶抑制剂，其抗凝疗效已超越普通肝素，此外，该药无HIT副作用，出血并发症亦低，故在ACS患者的介入治疗中可取代普通肝素。

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