脑室出血患者脑室内灌注尿激酶时脑脊液中D-二聚体的动态变化及意义

罗自勉，周新伏，宋 治，徐 伟，尹亚飞

(1．湘潭市中心医院血液科，湖南湘潭411100;2．中南大学湘雅三医院神经内科，长沙410013)

许多临床研究表明，经脑室内灌注纤溶药物——尿激酶(urokinase，UK)治疗重型脑室出血有助于血块的溶解，促进脑脊液循环通路再建，改善重型脑室出血患者的不良预后［1，2］。D-二聚体(D-dimer，D-D)是交联纤维蛋白在纤溶酶作用下D区的降解肽片段，它能特异反映纤溶活性。脑室出血后脑室系统是否具有纤溶能力?脑室内灌注外源性UK是否有助于增强纤溶的活性?目前尚无相关文献报道。本研究通过观察脑室内灌注UK和不灌注UK的脑室出血患者脑室外引流脑脊液中的D-D的动态变化，初步探讨这一问题。

1 对象与方法

1．1 研究对象 前瞻性分析2007年6月至2008年10月湘潭市中心医院神经内科收治的34例脑室出血患者，入选病例按入院先后编号为1～34，奇数者纳入 UK组，偶数者纳入 no-UK组。UK组年龄(55±6．4)岁;男 9 例，女 8例;行侧脑室穿刺外引流+脑室内UK灌注治疗。no-UK 组年龄(53±8．4)岁;男8例，女9例;单纯行侧脑室穿刺外引流治疗。两组患者的性别、年龄、出血部位及神经功能缺失评分经统计学处理差异无统计学意义。

1．2 方法

1．2．1 侧脑室外引流、尿激酶脑室内灌注方法 所有患者均于发病后6 h至发病后60 h内在利多卡因局部麻醉下行侧脑室穿刺置管外引流术，UK组在穿刺后均从引流管内首次注入含尿激酶(上海第一生化药业有限公司，国药准字 H31022221)3×104U的等渗盐水4 mL，夹管2 h后开放引流。

1．2．2 标本的留取 分别于穿刺后0、2、4、6、12 h，留取脑室外引流脑脊液标本2 mL。

1．2．3 脑脊液中D-D含量的测量 将脑脊液标本于离心半径225 mm、转速2000 r/min的离心机离心20 min，取上清液置于－40℃冰箱，室温下自然复温后一次检测。严格按照人D-D ELISA试剂盒(购于上海太阳生物技术有限公司)的使用说明操作。

1．3 统计学方法 采用SPSS 17．0软件进行重复测量数据的方差分析，采用Greenhouse-Geisser法矫正P值。每个分组5个时间点数据的两两比较采用Bonferroni法。相同时间点两组间比较采用最小显著性差异法(LSD法)。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 D-D含量比较 每组患者脑脊液中D-D含量在不同时间点间的比较:对no-UK组5个时间点脑脊液D-D含量采用Bonferroni法进行两两比较，相邻2个时间点间比较P均＜0．05。对UK组5个时间点脑脊液D-D含量进行两两比较，与0 h点比较，2、4 h点显著升高(P ＜0．01)，6、12 h点仍高于 0 h点(P＜0．05)。相同时间点两组间D-D含量的比较:两组间D-D含量在2 h和4 h时比较差异有统计学意义(P ＜0．05)，0、6、12 h 时比较差异无统计学意义(P ＞0．05)(表1)。

表1 两组患者各时间点脑脊液D-D含量 (mg/L)

2．2 时间、分组因素的作用以及时间和分组之间的交互作用 时间因素 F(2．42，77．36)=70．01，P ＜0．01;分组因素 F(1，32)=4．52，P ＜0．05;时间因素与分组因素的交互作用 F(2．42，77．36)=83．04，P＜0．01。时间因素和时间因素与分组的交互作用有统计学意义，说明D-D有随时间变化的趋势，并且时间因素的作用随分组不同而不同。分组因素P＜0．05，说明分组因素起作用，总体而言各组D-D含量不同(图1)。

图1 两组患者各时间点脑脊液中D-D含量的变化

3 讨论

重型脑室出血是脑室出血的一种严重类型，按既往制订和修订的Graeb评分标准［3］，评分10～12分者应行积极的外科引流［4］。侧脑室穿刺+脑室内UK灌注是临床上治疗重型脑室出血的一种有效方法。UK是一种外源性非特异性纤溶酶原激活剂，是脑室出血引流成功的关键，能有效地溶解血肿，很快排出积血，迅速减低颅内压而使病情缓解。

D-D是纤维蛋白二聚体的降解产物，是继发性纤溶亢进的指标，能间接反映脑脊液的纤溶能力。脑室出血后脑室系统是否具有纤溶能力，是否能被UK增强未见文献报道。因侧脑室穿刺为有创性操作，本研究未能设置正常对照组。崔元孝等［5］报道正常对照组脑脊液中D-D含量显著低于重型脑室出血患者脑脊液中的含量，且均数及标准差均较小，认为可能是个别标本出现假阳性的结果。在no-UK组，脑室出血患者穿刺后2、4、6、12 h脑室外引流脑脊液中D-D的含量均较前一时间点升高，差异均有统计学意义，提示脑室出血后在脑脊液中发生了继发性纤溶反应，有纤溶物质存在。脑脊液中D-D含量随时间是逐渐升高的，间接提示脑脊液中的纤溶活性在急性期是逐渐增强的，与Fujii等［6］及Suzuki等［7］报道的重型脑室出血后脑脊液中D-D的变化一致。纤溶酶原激活物主要有两类，组织型纤溶酶原激活物和UK，推测脑室出血后未行脑室内UK灌注治疗的患者，脑脊液中纤溶活性的增强可能是脑室出血、应激等因素导致脉络膜小动脉、小静脉、毛细血管内皮细胞以及室管膜，脑膜上组织型纤溶酶原激活物释放增多所致。

目前国内外有较多研究均提示脑室内灌注UK从宏观上能降低脑室内积血的吸收时间，降低病死率，改善预后，提高生活质量［8，9］。那么外源性脑室内灌注UK从微观上是否能真正起到纤溶的作用呢?本研究结果显示分组因素(治疗方法)有统计学意义，说明治疗方法影响D-D含量;UK组D-D含量在2 h达高峰，4 h稍有下降，至12 h仍高于0 h。说明脑室内灌注UK可显著增强脑脊液的纤溶活性，在灌注UK后2、4 h作用最强，6 h后下降，这种变化趋势可能同UK在脑脊液中的代谢及酶活性有关。该结果对确定再次灌注UK的时间点有指导意义。

总之，脑室出血后脑脊液中D-D含量增加，且可随外源性UK的应用而增强，脑室出血后脑室系统内应用UK是可行的，对临床工作有指导意义。

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［6］ Fujii Y，Taleuchi S，Sasaki O，et al．Hemostasis in spontaneous subarachnoid hemorrhage［J］．Neurosurgery，1995，37(2):226-234．

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［9］ 许宏伟，唐北沙，杨期东，等．双侧侧脑室置管交替引流加腰穿脑脊液置换治疗重型脑室出血疗效观察［J］．中华神经科杂志，1999，32(4):223-225．