不同浓度脂肪乳注射液在全合一营养液中的稳定性研究

安 龙 ，王汝涛 ，，赵 雯 ，胡惠静 ，陈 涛 ，

(1.陕西脂质体工程技术研究中心，陕西 西安 710075; 2.西安力邦制药有限公司，陕西 西安 710075;3.空间生物实验模拟技术重点实验室·西北工业大学生命学院，陕西 西安 710072)

全合一营养液临床主要用于不能通过胃肠道摄取营养物质的危重患者，多采用混合法配制。将营养物质如脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、电解质、维生素及微量元素等，按一定顺序加入3 L输液袋，混合后静脉给药。此法在美国和欧洲已普及应用于临床[1]。由于全合一营养液配方特殊、复杂，多种成分混合可能发生相互作用，因此高浓度脂肪乳制剂的稳定性不佳，易产生脂肪乳微粒聚集、粒径增大、絮凝等现象，给药后可引起血栓性静脉炎[2]。笔者分别对3种不同浓度的脂肪乳制剂在全合一营养液中的稳定性进行了研究，以期为全合一营养液的临床应用提供有价值的参考。

1 材料与方法

1.1 仪器与试药

NanoZS型激光动态光散射仪/Zeta电位仪(英国Malvern公司)。脂肪乳注射液(西安力邦制药有限公司，浓度分别为10%，20%，30%);5%复方氨基酸注射液(四川科伦药业有限公司);50%葡萄糖注射液(中国大冢制药有限公司);10%葡萄糖注射液(陕西济生制药有限公司);维他利匹特、水乐维他、格利福斯、安达美均由华瑞制药有限公司提供;10%葡萄糖酸钙、10%氯化钾、10%氯化钠均由陕西京西药业有限公司提供;25%硫酸镁(天津药业有限公司);苏丹红Ⅰ号(国药集团)。

1.2 方法

1.2.1 全合一营养液配制

根据临床上成年人1日所需的能量制订处方(表1)。将葡萄糖酸钙注射液、安达美、水乐维他和氯化钾注射液加入葡萄糖注射液中混匀得到溶液1;格利福斯和硫酸镁注射液加入复方氨基酸注射液中得到溶液2;混合溶液1和2得到溶液3;维他利匹特加入脂肪乳制剂得到溶液4;最后混合溶液3和4得到全合一营养液[3]。

1.2.2 稳定性考察

室温 25 ℃静置 0，2，6，12，24，36，48 h 后取样，考察营养液稳定性。外观检察:观察营养液是否有分层、絮凝、沉淀现象，液面瓶壁是否出现油痕与析出物。苏丹红检测:0 h和48 h取样10 mL，置50 mL烧杯中，加入5 mg油溶性染料苏丹红，轻摇并用玻璃棒搅拌，如果脂肪乳发生破乳，苏丹红会在营养液中溶解扩散。脂肪乳粒径与 Zeta 电位检测:在 0，2，6，12，24，36，48 h 时分别取 100 mL样品，用注射用水稀释100倍，对照组取10%，20%，30%脂肪乳各10 μL稀释1000倍，将稀释后的样品注入激光粒度分析仪，分别测定平均粒径和Zeta电位值，每份样品测定3次(n=3)。

表1 全合一营养液的组成(mL)

1.2.3 统计学处理

2 结果

2.1 外观变化

3组全合一营养液外观与脂肪乳类似，均为白色乳浊液，室温下静置48 h后其液面出现白色薄层，但轻摇后立即消散，无絮凝、沉淀和分层现象。

2.2 苏丹红染色结果

未出现溶解扩散现象(图1)，说明3组营养液中的脂肪乳均未发生破乳。

图1 苏丹红在全合一营养液中溶解情况

2.3 乳粒平均粒径变化

对照组10%，20%，30%脂肪乳制剂平均粒径分别为(270.6±6.8)nm，(320.3 ±1.3)nm，(397.8±14.8)nm。10%，20%和 30%脂肪乳制剂配制全合一营养液中乳粒平均粒径随时间的变化曲线见图2。经Prism 5.0软件分析，每组全合一营养液各时间点平均粒径值无显著性差异(P＞0.05)，与对照组相比也无显著性差异(P＞0.05)。

2.4 乳粒Zeta电位变化

图2 全合一营养液中脂肪乳平均粒径随时间变化的曲线

对照组10%，20%，30%脂肪乳制剂中乳粒Zeta电位分别为－(45.56±6.6)mV，－(43.65±2.7)mV，－(42.40±2.7)mV。10%，20%，30%脂肪乳制剂配制全合一营养液中乳粒Zeta电位随时间的变化曲线见图3，在48 h时乳粒Zeta电位分别为－(77.38±13.8)mV，－(85.22±10.6)mV，－(67.73±5.6)mV，绝对值均大于对照组。经Prism 5.0软件分析，每组全合一营养液各时间点间Zeta电位值均无显著性差异(P＞0.05)。

图3 全合一营养液中脂肪乳ZETA电位随时间变化曲线

3 讨论

全合一营养可使输入体内的营养物质较好地代谢和利用，尤其是氨基酸和能源物质同时输入体内，更有利于前者合成蛋白质[3]。但在将各种营养成分混合、储藏的过程中，相对于原来的单一制剂，各营养成分稳定性会有所下降，尤其是脂肪乳制剂，易造成全合一营养液乳粒絮凝和聚集变大。由于人类毛细血管内径为6～8 μm，若静脉输入直径大于10 μm的微粒过多，容易造成血管堵塞，有产生血栓性静脉炎的危险[2]。2005年版《中国药典(二部)》规定静脉用乳状液型注射液中90%乳滴的粒度应小于1 μm，并不得有大于5 μm的乳滴，因此保证脂肪乳稳定性对注射安全至关重要。影响脂肪乳稳定性的因素主要为pH和电解质。pH或Zeta电位增大，乳剂趋于稳定。当脂肪乳中阳离子浓度达到某个特定的值时，会中和乳粒的电荷，导致乳粒间的排斥力降低而出现絮凝和聚集。一旦聚集过度，会使乳粒粒径变大、破裂，产生油水分离。其中二价阳离子(Ca2+，Mg2+)对脂肪乳的稳定性影响比一价阳离子(K+，Na+)大，应控制一价阳离子浓度小于150 mmol/L，Mg2+浓度小于 3.4 mmol/L，Ca2+浓度小于 1.7 mmol/L[4]。

为了避免上述两种因素对脂肪乳稳定性的影响，在配制营养液时应注意其混合顺序。葡萄糖注射液为酸性液体，pH约为3.5～5.5，而脂肪乳的稳定pH为7～9，故不能直接将两者混合。氨基酸分子能接受或释放H+，具有缓冲和调节pH的作用，因此应将葡萄糖和氨基酸混合后再加入脂肪乳。考虑到电解质对脂肪乳稳定性的影响，应先用葡萄糖和氨基酸溶液充分稀释阳离子，最后再加入脂肪乳。又因未稀释的Ca2+和PO43－直接混合，会产生磷酸氢钙沉淀形成，导致输入营养液的患者发生间质性肺炎、肺栓塞、肺衰竭进而威胁生命[5]，因此本试验在配制时将Ca2+加入葡萄糖注射液，PO43－加入氨基酸注射液，之后再合并二者。

30%脂肪乳注射液是目前浓度最高、磷脂含量最低的脂肪乳制剂。相对于其他浓度乳剂，它具有最高的单位容积能量值(12.5 kJ/mL)和最低的磷脂/甘油三酯值(0.04)，与人体内乳糜微粒相同，因此最有利于人体对脂质的代谢和利用。但磷脂作为乳化剂，含量过少不利于全合一营养液保持稳定，目前相关的文献报道较少[6]。笔者的观察结果显示，30%脂肪乳在25℃下贮存48 h后，无破乳现象，乳粒的平均粒径和Zeta电位均无明显变化(P＞0.05)。

在试验观察期内，3组全合一营养液乳粒的平均粒径与对照组相比无明显差异，从粒径分布图中也未发现粒径大于5 μm的粒子，说明乳粒具有良好的稳定性，完全符合临床应用的安全要求。对于胶体粒子，Zeta电位绝对值小于14 mV时易发生凝聚[7]。本试验中3组全合一营养液乳粒的Zeta电位绝对值均远远大于14 mV，稳定性良好，苏丹红的溶解扩散试验也说明了全合一营养液未发生破乳现象。综上所述，在观察期48 h内，10%，20%，30%脂肪乳制剂能在全合一营养液中保持稳定，因此将其应用于临床是安全有效的。

[1]Mehta RC，Head LF，Hazrati AM，et al.Fat emulsion particle－size distribution in total nutrient admixtures[J].Am J Hosp Pharrm，1992，49(11):2749－2275.

[2]黄 晨，马爱珠，郎丽萍，等.电解质对全静脉营养液稳定性的影响[J].中国药物与临床，2008，8(4):307－309.

[3]吴国豪.全合一营养液的配置[J].上海护理，2004，4(4):56－57.

[4]Trissel LA.Handbook on injectable drugs[M].14th Edition.American Society of Health－System Pharmacists，2007:82－92.

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