恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化36例

王 台 陕西省延安大学附属医院 (延安 716000)

慢性乙型肝炎患者发生肝硬化的估计年发生率为2.1%[1]。其病理学基础是肝纤维化。目前认为,肝纤维化过程是肝星状细胞在各种损肝因素持续刺激下被激活,大量合成细胞外基质在肝内沉积引起肝小叶结构改变的病理过程[2,3]。对慢性乙型肝炎患者给予抗病毒治疗是延续和阻止肝纤维化的关键措施。恩替卡韦临床应用起效快,耐药突变率低,目前已逐渐被临床应用。复方鳖甲软肝片已被证实可有效缓解肝纤维化及早期肝硬化的进展[4]。我科 2007年1月～2008年5月应用恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者,取得了较好的疗效,现报道如下。

临床资料 选择我科门诊和住院治疗的慢性乙型肝炎患者 66例,随机分为治疗组 36例,对照组 30例,其中男35例,女31例;年龄27岁～59岁,平均年龄40.2岁。诊断符合2000年西安会议制定的病毒性肝炎防治方案的标准[5],排除合并其它肝炎病毒感染或其他肝脏疾病,HBV-DNA＞ 1.0×104copies/m L。两组患者在性别、年龄、实验室检查指标方面经统计学处理差异无显著性,具有可比性。

治疗方法 对照组患者给予恩替卡韦(国药准字H20052237)0.5mg口服,1次 /d;联合用药组在口服恩替卡韦的同时给予复方鳖甲软肝片 (国药准字Z19991011),药物组成:鳖甲、莪术、赤芍、当归、三七、党参、黄芪、紫河车、冬虫夏草、板蓝根、连翘。4片 /次,3次 /d,疗程均为 48周。

疗效标准 显效:临床症状(腹胀、乏力、纳差、恶心、呕吐等)体征消失,肝肾功能恢复正常,血清肝纤维化指标(PCⅢ、HA、LA等)中任两项测定值较治疗前下降≥80%;B超指标:门静脉内径和脾厚度恢复正常,HBV-DNA阴转;有效:临床症状明显减轻,体征改善,肾功能正常,肝功能改善,血清纤维化指标中有任何两项测定值较治疗前下降≥40%;B超指标:门静脉内径或脾厚度缩小,HBV-DNA下降两个对数值;无效:未达到有效标准或恶化。

治疗结果 治疗前后疗效观察 见表1。

表1 治疗组与对照组疗效比较 [n(%)]

治疗前后的血清 HA、LN、PCⅢ测定结果比较见表2。

表2 两组患者治疗前后的肝纤维化指标(±s)的比较

表2 两组患者治疗前后的肝纤维化指标(±s)的比较

注:与本组治疗前比较,△ P＜0.01,▲ P＜0.05;与同期对照组治疗后比较 ,◇ P ＜0.05。

组别 时间 n HA(ng/ml) LN(ng/mL) PCⅢ (ng/mL)治疗组 治疗前 36 365.9± 98.2 268.7± 65.2 256.2±69.1治疗后 132.1± 57.9△◇ 120.2± 38.3△◇ 120.2± 65.2△◇对照组 治疗前 30 342.9±102.7 261.9±57.2 241.2±89.1治疗后 257.2± 90.2▲ 159.2± 40.2▲ 190.3± 79.2▲

B超观察肝门静脉内径及脾厚度的单项指标结果见表3。

表3 肝门静脉内径及脾厚度参数(±s)的比较

表3 肝门静脉内径及脾厚度参数(±s)的比较

注:与治疗前比较,△ P＜0.05;与对照组比较,▲ P＜0.05。

组别 时间 n 门静脉内径(cm) 脾厚(cm)治疗组治疗前 36 1.4± 0.1 3.7± 0.8治疗后 1.2± 0.2△▲ 3.2±0.4△▲对照组治疗前 30 1.4±0.2 3.8±0.6治疗后 1.3± 0.2 3.7± 0.6

讨 论 慢性乙型肝炎肝纤维化是由于多种损肝因素引起肝脏星状细胞 (HSC)激活,细胞外基质(ECM)过度生成,使胶原降解减少而大量堆积所致。本病易演变成肝硬化,故抗纤维化治疗十分重要[5,6]。肝脏的病理活检为诊断肝纤维化的金标准,但因穿刺部位不同会使诊断有差异及患者大多难以接受,故未普及。而 HA、LN、PCⅢ可反映肝细胞外基质的增生及肝纤维化的程度,其动态变化同时可反映临床疗效。所以,此项检查的意义已被临床认可。

祖国医学认为,慢性肝炎常因湿热邪毒伤及肝脾,久病体虚伤肾,三脏邪气留恋,造成气结血瘀、阻于肝络、积聚而成瘕。复方鳖甲软肝片中的鳖甲属虫类搜剔药,长于滋阴潜阳,软坚散结;当归味甘辛,活血止痛;莪术味辛,破血行气,消积止痛;三七化瘀活血止痛;赤芍清热凉血、散瘀止痛。以上 5味药皆具通络作用。同时,辅以冬虫夏草、紫河车益肾填精;党参、黄芪健脾益气;佐以板兰根、连翘清热解毒。 12味药合用,既可扶正祛邪,又具活血化瘀之功效。

动物实验证实[7],复方鳖甲软肝片对肝纤维化早期有明显阻断作用,并有抑制肝星状细胞繁殖,减少胶原蛋白合成,降低胶原蛋白在 Diss腔过量沉积的作用。临床研究提示其有效降低血清HA、LN、PCⅢ ,有效缩小门脉宽度和脾脏厚度,改善门脉压,并阻止肝硬化失代偿的发生[8]。

恩替卡韦属鸟嘌呤核苷类药物,进入人体后能有效地转变成磷酸化三磷酸盐,三磷酸恩替卡韦在细胞内的半衰期长达15小时,通过与 HBV逆转率的自然底物 dGT P竞争结合相同位点,作用于病毒逆转录的启动、前基因信使 RNA的逆转录和 HBVDNA正链的合成,终止DNA链的延伸和病毒复制[9]。

笔者体会将两种药物联用,从理论到临床都证实,在有效抗病毒的同时,能降低血清 HA、LN、PCⅢ指标,缩小门静脉内径和脾脏厚度、改善门脉压,延缓和阻止疾病向肝硬化失代偿期发展,疗效尚可,是防治乙型病毒性肝炎肝纤维化的重要手段之一。

[1]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].实用肝脏病杂志,2006,9:8-18.

[3]M ARQUEZ-AGuIRRE A, SANDOV ALRODRIGUEZA,GONZALEZ CUEVAS J,et al.Adenoviral delivery of dominant-negative transforming growth factor teta trpeⅡ receptor up-regulates transoriptional repressor SKI-like oncogone,decreases matrixmetalloproteinase 2 in hepatic stellate ceu and prevents liver fibrosis in rats[J],J Gent Med,2009,11(3):207-219.

[4]贾继东 ,王宝恩.肝纤维化的中医药治疗 [J].中华肝脏病杂志,2001,9(2):120.

[5]曾民德.肝纤维化治疗对策[J].中华肝脏病杂志,2001,9(2):68-69.

[6]贾继东 ,王宝恩.肝纤维化的中医药治疗 [J].中华肝脏病杂志,2001,9(2):120.

[7]杨艳宏,陈样明,朱善济.复方鳖甲软肝片对大鼠CCL4肝纤维化模型疗效研究[J].中国感染控制杂志,2003,10(4):149-151.

[8]高广甫,杨 萱.复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化临床研究 [J].临床肝胆病杂志 ,2005,21(6):375-376.

[9]吕 莹,张台卿.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的研究现状 [J].世界感染杂志 ,2007,7(2):153-156.