阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和高血压靶器官损害的相关性研究

过云峰，陈 风

睡眠呼吸暂停综合征 (sleep apnea syndrome，SAS)是一种严重威胁人类健康的常见多发病，其中以阻塞型睡眠呼吸暂停综合征 (obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)最为多见，已成为危及生命的隐形杀手，近年来逐渐引起人们的关注。近年的研究表明30%的高血压患者合并SAS，50%的SAS患者有高血压［1］。大量研究表明SAS是除年龄、性别、酗酒、精神紧张以及心肾疾病外的高血压病的独立危险因素［2］。本研究通过观察OSAS合并高血压的一般情况、睡眠监测、心脏结构指标、血管重构指标、肾功能指标，心律失常和脑血管意外的发生率及血糖、血脂水平，并与单纯高血压患者进行比较，从而探讨OSAS与高血压靶器官损害的相关性。

1 实验设计与方法

1.1 研究对象 本研究收集了2006年6月—2008年9月我院门诊、住院高血压患者共75例，经病史、体检、心脏超声、生化检查，除外瓣膜性心脏病、先天性心脏病、中枢型睡眠呼吸暂停综合征、长期严重酗酒者、严重肺部疾病、肾脏疾病、脑部疾病者，且近期无服用辅助睡眠的药物。据多导睡眠监测，分为实验组和对照组。实验组 (OSAS合并高血压患者)46例，男39例，女7例，年龄 (61.5±5.6)岁。对照组(单纯高血压患者)29例，男22例，女7例，年龄 (62.8±5.8)岁。OSAS诊断标准符合2002中华医学会呼吸病学会睡眠呼吸疾病组制订的诊断标准;高血压诊断标准符合2005年《中国高血压防治指南》诊断标准。

1.2 研究方法 所有患者在测试前日禁食咖啡、烟、酒、茶及油腻食物，并避免情绪激动及剧烈运动。测试时由专人用固定皮尺、体质量身高测量计测量:(1)身高、体质量、颈围(neck circumference，NC)、腰围 (waist circumference，WC)、臀围 (hip circumference，HC)、体质指数 (body mass index，BMI)、腰臀比 (waist-hip ratio，WHR)。(2)血压测定:坐位右上臂血压 (blood pressure，BP)，包括收缩压 (systolic blood pressure，SBP)和 舒 张 压 (diastolic blood pressure，DBP)。 (3)心脏结构指标监测:用美国产ATL-ULTRAMARK 8型多普勒超声心动图仪检测，包括左心房内径(left atrium inside diameter，LAId)、左心室舒张末期内径 (left ventricular internal diameter at end-diastole，LVEDd)、右心房内径 (right atrium internal diameter，RAId)、右心室内径 (right ventricular internal dimension，RVId)、舒张期室间隔厚度 (interventricular septal thickness，IVST)、舒张期左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，LVPWT)，并采用 Devereux公式计算出左室心肌重量 (left ventricle myocardium，LVM)和左室心肌重量指数 (left ventricle myocardium index，LVMI)。(4)血管结构指标监测:采用美国产GE-SEQUORA 512型多普勒超声检测颈总动脉内径 (common carotid artery internal dimension，CCAId)、颈总动脉内膜中层厚度 (common carotid artery intima-media thickness，CCA-IMT)及颈动脉内有无斑块 (carotid artery plaque score，CAPS)。(5)肾功能指标测定:用日本产Olympus2700型全自动生化分析控制仪测出血清肌酐 (creatinine，Cr)、尿酸 (uric acid，UA)，24 h尿白蛋白定量 (total volume urine protein quantitation，TUPQ)，用Cockcroft-Gault公式计算出内生肌酐清除率 (clearance creatinine，CCr)。(6)血脂、血糖测定:禁食12 h，抽静脉血测定低密度脂蛋白 (low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白 (high density lipoprotein，HDL)、空腹血糖 (fast plasma glucose，FPG)、餐后血糖 (postprandial blood sugar，PPBS)。(7)颅脑CT(平扫+增强):评判脑血管意外 (cerebrovascular accident，CVA)，包括脑梗死、脑出血和蛛网膜下腔出血。(8)多导睡眠呼吸监测:采用英国产MPA-S型多导睡眠图监测仪，监测项目包括心电图、低通气指数 (low ventilation index，LVI)、最长呼吸暂停时间 (the longest apnea time，LAT)、平均呼吸暂停时间 (averger apnea time，AAT)、SPO2低于90%的时间占整个睡眠时间的百分比 (the percent of SPO2lower than 90%time in the entire sleep time，PSPO290)以及整夜睡眠监测中患者最低血氧饱和度 (the lowest SPO2，LSPO2)。

1.3 统计学方法 采用SPSS10.0软件包进行统计学分析，计量资料采用 (±s)表示，组间定量资料比较采用t检验，组间定性资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。计量资料自变量和因变量之间用直线相关分析，计数资料采用等级相关分析，r2越接近1，回归性越好。

2 结果

2.1 两组人体测量指标、血压、生化指标比较 实验组与对照组的性别、年龄、吸烟、饮酒、血压、患高血压年限、BMI、WHR、肾功能指标、LDL、HDL、FPG及 PPBS比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

2.2 睡眠监测指标比较 实验组的低通气指数为 (3.32±0.76)s、最长呼吸暂停时间为 (34.84±9.98)s、平均呼吸暂停时间为 (27.53±6.71)s、SPO2低于90%的时间占整个睡眠时间的百分比 (2.14±0.09)%，对照组的低通气指数(0.12±0.08)s、最长呼吸暂停时间 (6.33±2.64)s、平均呼吸暂停时间 (5.53±3.02)s、SPO2低于90%的时间占整个睡眠时间的百分比 (9.06±4.50)%，两组比较差异有统计学意义 (t值分别为 22.54，15.02，16.60和 10.47，P＜0.05)。

2.3 靶器官指标比较 实验组患者NC、心脏结构指标 (包括IVST、LVPWT、LVM及 LVMI)、血管结构指标 (CCAId、CCA-IMT)明显高于对照组，差异均有统计学意义 (P＜0.05);实验组患者的CAPS人数、心律失常人数及CVA人数明显高于对照组，差异有统计学意义 (P＜0.01，见表2)。

表1 两组对象一般情况比较Table 1 Comparison of patients'basic characteristics between two groups

2.4 相关分析

2.4.1 线性相关分析 心脏结构指标IVSd、LVPWd、LVM、LVMI，血管结构指标CCAId、CCA-IMT，睡眠呼吸暂停监测指标LVI、LAT、AAT、PSPO2、LSPO2均为计量资料，且成正态分布。以靶器官损害指标 (包括心脏结构指标和血管结构指标)为因变量，影响靶器官损害的LVI、LAT、AAT、PSPO2、LSPO2为自变量进行线性相关分析，与总体相关系数接近 (P＜0.05，见表3)。

2.4.2 等级相关分析 CAPS、CVA、心律失常发生率为计量资料，不服从正态分布，将CAPS分为有或无，AAT分为3个等级 (1级＜10 s，20 s≥2级≥10 s，3级＞20 s)，LSPO2分为4个等级 (1级95%～85%，2级84%～70%，3级69%～51%，4级≤50%)，以CVA、心律失常发生率为因变量，AAT、LSPO2为自变量行等级相关分析，CAPS、CVA、心律失常与AAT及LSPO2均相关 (P＜0.05，见表4)。

表2 两组靶器官指标比较Table 2 Comparison of indicators of target organs between two groups

表3 实验组睡眠呼吸监测指标与靶器官损害指标线性相关分析结果(r值)Table 3 Linear correlation analysis between index of OSAS and target organs

表4 实验组睡眠呼吸监测指标与靶器官损害指标等级相关分析结果(r值)Table 4 Rank correlation analysis between index of OSAS and target organs

3 讨论

多数学者认同OSAS引发高血压的观点，但对靶器官损害的机制尚有争论，本研究通过实验组与对照组的各项指标比较与分析，两组患者的性别、年龄、吸烟、饮酒、血压 (收缩压/舒张压)、患高血压年限、BMI、WHR、肾功能指标、LDL-C，HDL-C及空腹、餐后血糖比较，均无明显差异，提示在血压升高程度及年限无差异的情况下，性别、年龄、吸烟、饮酒、肥胖，脂类代谢，糖代谢对引起OSAS合并高血压患者的靶器官损害及单纯高血压的靶器官损害无明显差异。

实验组心脏结构损害指标、血管结构损害指标、心律失常人数均明显高于对照组，提示OSAS合并高血压除了高血压本身导致的靶器官病理性损害外，还有独立的损害机制。本研究中0SAS合并高血压患者在睡眠期间呼吸道阻塞，必须频繁醒来以恢复呼吸，形成睡眠分裂，出现低氧血症。监测结果显示:实验组LVI、LAT、AAT、PSPO2、SPO2与对照组有显著差异。对于正常人，低氧血症并不导致交感神经活性增加;而对于OSAS患者，低氧引起周围血管的交感缩血管反应和交感神经兴奋明显增强，引起血压升高。通气恢复后，胸腔压力变小，静脉回流增加，心输出量增加，增加的心输出量进入收缩的周围血管，使血压进一步增高。通气恢复后，又出现呼吸暂停，如此反复，交感神经处于兴奋状态的时间越来越长，作用于外周血管引起外周血管收缩，总外周阻力增高，血压增高;并导致全身中小动脉病变，管壁增厚，管腔狭窄，导致血管内膜中层厚度及斑块形成。作用于心脏，心肌肥厚，心脏增大，导致心脏结构和功能的改变，尤以左心室结构和功能改变较为显著，这与Baguet等［3］的报道相符。由于心脏结构和功能的改变也导致心律失常的发生［4-5］。同时，本研究也显示了脑血管意外的发生率明显高于对照组，可能由于交感神经的兴奋，使脑血管长期收缩，引起缺血性卒中，增加了脑血管意外的发生，这与Munoz等［6］研究的结果一致。另外，在OSAS合并高血压患者中，由于呼吸道阻塞不能正常呼吸，需用力呼吸加以补偿，同时胸腔负压增大，静脉回流增多，使左右心室前负荷增大，最终导致心脏的损害，Kathleen等［7］研究也证实了这可能是OSAS合并高血压引起靶器官损害的另一途径。

本研究中实验组颈总动脉内径和颈总动脉内膜中层厚度均显著高于对照组，提示动脉粥样硬化的形成，并累及心脏和血管的改变。同时本研究也显示OSAS合并高血压患者夜间平均呼吸暂停时间较长，导致低氧血症。相关文献报道SAS合并高血压患者低氧血症可能激发了动脉血管内皮功能的改变，诱发了炎性递质的释放［8-9］，其中主要是C反应蛋白水平升高，促发了全身多器官动脉粥样硬化的形成，导致器官功能和结构的改变，这可能是SAS合并高血压患者引起靶器官损害的又一途径。

相关分析显示，睡眠呼吸暂停指标包括低通气指数、最长呼吸暂停时间、平均呼吸暂停时间、整夜睡眠检测中患者最低血氧饱和度与心脏结构损害指标、血管结构损害指标，心律失常及脑血管意外的发生率有明显相关性。在OSAS合并高血压疾病发展过程中，伴随着低通气指数、最长呼吸暂停时间、平均呼吸暂停时间、整夜睡眠检测中患者最低血氧饱和度增加，靶器官损害越来越严重，这可能是OSAS合并高血压患者的靶器官损害甚于单纯高血压组的主要原因之一。

综上所述，OSAS合并高血压患者由于夜间频繁缺氧，引起呼吸暂停指标的异常改变，通过交感神经的兴奋、体液因子的改变导致血管心脏结构的改变，加重了靶器官的损害。同时，OSAS合并高血压患者由于呼吸费力，引起胸腔压力的改变，也导致心脏结构功能的改变。由于上述因素导致心脏血管结构功能的改变，引起心律失常、脑血管意外的发生率显著增高。认识这些，对正确全面评估OSAS合并高血压患者的靶器官损害，制定正确的预防治疗方案有很好的指导作用。

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3 Baguet JP，Narkiewicz K，Mallion JM.European society of hypertension scientific newsletter［J］.Jourmal of Hypertension，2006，24:205-210.

4 何权瀛.重视阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征靶器官损害的防治研究［J］.中华结核和呼吸杂志，2005，28(6):362-363.

5 Alonso-fernandez A，Garcia-Rio F，Racionero MA，et al.Cardiac rhythm disturbances and ST-segment depression episodes in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome and its mechanisms［J］.Chest，2005，127:15-22.

6 Munoz R，Duran-Cantolla J，Martinez-Vila E，et al.Severe sleep apnea and risk of ischemic stroke in the elderly ［J］.Stroke，2006，37(9):2317-2321.

7 Kathleen AF，John AF.Consequences of sleep disordered breathing［J］.Thorax，1995，50:998-1004.

8 Venugopal SK，Devaraj S，Yuhanna I，et al.Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells［J］.Circulation，2002，106:1439-1441.

9 Kato M，Roberts-Thomson P，Phillips BG，et al.Impairment of endothe lium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea［J］.Circulation，2000，102:2607-2610.