瑞芬太尼对小儿先天性心脏病手术麻醉中应激反应的影响

王惠铭，张 丽，勾凤钦，姚三巧

瑞芬太尼为一种新型短效μ阿片受体激动剂，具有起效迅速、作用时间短、镇痛作用强、恢复迅速、无蓄积等优点，可呈剂量依赖性降低血压和心率，能有效抑制气管插管和手术应激时的高血压反应，临床已广泛应用，但有关其在婴幼儿的应用报道较少，且用于小儿先天性心脏病手术的麻醉效果尚无定论。本研究旨在通过观察小儿先天性心脏病手术麻醉中血液动力学和内分泌激素的应激性改变，以评价其用于该手术麻醉的可行性与最适宜剂量。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择保定市第二医院2008年至2009年150例先天性心脏病患儿，其中男68例，女82例;年龄1个月至3岁，3月龄以下18例，3～12月龄 57例，12月至 3岁 75例;体重 4.35～15.00 kg，5 kg以下32例，5～10 kg48例，10 kg以上70例;室间隔缺损44例，室间隔缺损合并肺动脉高压48例，室间隔缺损合并房间隔缺损18例，法洛氏四联征27例，其他13例;心功能Ⅱ～Ⅲ级;无其他系统疾病。将其随机(系统抽样)均分为A组、B组、C组，每组50例。3组患儿一般资料比较无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

麻醉方法:A组予瑞芬太尼0.5μg/kg静脉注射(＞30 s)，随后以0.25μg/(kg·min)持续静脉滴注;切皮前追加1μg/kg，体外循环前再次单次缓慢静脉注射2μg/kg。B组予瑞芬太尼1μg/kg静脉注射(＞30 s)，随后以 0.5μg/(kg·min)持续静脉滴注。C 组于手术开始时予芬太尼20μg/kg，体外循环前追加至30μg/kg。所有患儿均于术前30 min肌肉注射阿托品0.01 mg/kg、哌替啶1 mg/kg，不合作的患儿入室前肌肉注射氯胺酮5 mg/kg作为基础麻醉，开通静脉通路后静脉注射咪唑安定0.2 mg/kg，入睡后依次静脉注射维库溴铵0.1 mg/kg、丙泊酚1 mg/kg，气管插管，吸入异氟醚0.5%，行桡动脉、颈内静脉穿刺直接检测动态动脉压、中心静脉压。3组患儿体外循环全部使用膜肺，转流时间为50～80 min。体外循环结束后，吸入低浓度异氟醚，自动复跳。术中每30～40 min给予维库溴铵 0.05 mg/kg 维 持肌松，并静脉滴注正性肌力药，多巴胺3～5μg/(kg·min)维持。术毕送心外科重症监护室，未经规范化术后镇痛。

体外循环:采用德国Stockert STⅢ型人工心肺机，浅低温非搏动性灌注。用国产希健儿童小至中号膜式氧合器、微栓过滤器、血液回收器和一次性体外循环管道(广东东莞科威医疗器械有限公司)。首次预充量为600～800 mL，其中胶体液10～15 mL/kg，其余为乳酸林格氏钠，预充液胶晶比为1∶4，预充液的肝素用量为每100 mL 1 mg，血液稀释后的血红蛋白控制在65～85 g，红细胞比积为 20% ～25%。灌注流量指数为 2.4 ～3.2 L/(m2·min)，灌注平均压力为60～75 mmHg。

监测与检验方法:所有患儿入室后连接Phlips多功能检测仪，监测心率(HR)、心电图(ECG)、血压和脉搏血氧饱和度(SaO2)，开通外周静脉通路;于局部麻醉下行桡动脉穿刺置管，监测动态动脉压(ABP);于诱导插管后行右颈内静脉穿刺置管，监测中心静脉压(CVP);监测鼻咽温和直肠温，以及呼气末二氧化碳分压(PETCO2)。所有患儿均监测入室、诱导、气管插管、切皮、锯胸骨、转机、缝合后时的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率以及中心静脉压、脉搏血氧饱和度、呼气末二氧化碳分压;分别于气管插管后、锯胸骨后、体外循环30 min心脏复跳后、停机前和缝合后抽动脉血检测血浆皮质醇(COR)、促肾上腺皮质激素(ACTH)，用放免分析试剂盒测定;均记录术后清醒时间(从停止给予麻醉药到患儿苏醒的时间)和拔管时间(从停止给予麻醉药到气管拔管的时间)。

1.3 统计学处理

计量数据以均数±标准差(X±s)表示，所有数据整理后录入Excel数据库，采用STATA 7.0软件包进行统计处理。组间均数比较采用方差分析，率的比较用 χ2检验。

2 结果

2.1 患儿基本情况

结果见表1。3组患儿年龄、体重差异无显著性(P＞0.05)，手术时间、体外循环时间差异无显著性(P＞0.05)，A组和B组拔管时间明显短于C组(P＜0.05)，但A组和B组间无显著性差异。

表1 3组患儿术前和术中一般情况(n=50，X±s)

2.2 不同时间点血流动力学指标和应激内分泌激素水平的改变

结果见表2和表3。可见，患儿入室后收缩压、舒张压、心率均维持在较高水平，诱导后均有所下降(P＜0.05)。C组收缩压在气管插管、锯胸骨时高于A组和B组，3组收缩压在气管插管、切皮、锯胸骨、转机前后、缝合时波动明显;C组舒张压在气管插管、锯胸骨较A组、B组低，3组舒张压在不同时间点波动不明显。C组心率在气管插管、切皮、锯胸骨、转机后、缝合后较A组和B组高，3组心率在气管插管、切皮、锯胸骨、转机前后、缝合时波动明显;各组手术期间不同时间点中心静脉压及组间比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，3组中心静脉压在气管插管、切皮、锯胸骨、转机前后、缝合时波动明显。3组患儿两种应激内分泌激素水平以体外循环30 min时明显升高，于拔管后升到最高;A组和B组拔管后高于C组(P＜0.01);3组中C组促肾上腺皮质激素水平在手术过程中比较稳定。

表2 不同时间点3组患儿血压、心率、中心静脉压变化比较(X±s)

表3 3组患儿血浆皮质醇及促肾上腺皮质激素水平比较(X±s)

3 讨论

瑞芬太尼是六氢吡啶的衍生物，有通常的阿片类药物结构，但含有1个酯键，使之易被血液和其他组织中的非特异性酯质代谢。Davis等[1]首先将其应用于小儿麻醉。在2～12岁的小儿中，此药代谢与成人无异。瑞芬太尼通过结合孤束核、第9对和第10对脑神经中的阿片受体而抑制反射，其镇痛效能约为芬太尼的1.5～3倍，可更大程度地控制围手术期机体应激反应程度[2]，但临床应用过程中个体差异明显，应注意用药的个体化，并根据手术刺激的强弱及时调整药量。

瑞芬太尼用于麻醉诱导、维持、镇静时均可引起血压下降、心率减慢，抑制气管插管和手术刺激时血压升高，作用呈剂量依赖性，与其他麻醉药物合用时更明显。诱导前以5 mL/kg平衡液预注，避免了诱导期血流动力学的波动。由于小儿循环代偿能力强[3－4]，临床应用中并没有循环被极度抑制的发生，由此可见，用该药麻醉很好地抑制了插管反射及手术应激。瑞芬太尼用于小儿麻醉诱导的给药方式可分为单次注射及持续输注。Klemola等[5]研究发现，单次给药进行气管插管，剂量为4μg/kg时能获得最佳插管效果，而剂量为2μg/kg时部分患儿的插管条件不理想。如果以恒定速率持续输注用于麻醉诱导，则至少需要以0.2μg/(kg·min)输注10 min以上，方能达到满意的插管效果。本研究结果显示，麻醉诱导后3组患儿的血压均比麻醉前下降，以瑞芬太尼A组方式给药时患儿血液动力学指标稳定。Foubert等[6]发现，复合瑞芬太尼和异氟醚应用于1.5～20个月的婴幼儿，能提供稳定的血流动力学，且麻醉恢复迅速、充分。Weale等[3]认为，瑞芬太尼用量达 1.0μg/(kg·min)或更大时可抑制小儿因心脏手术刺激引起的血糖升高和心动过速，但同时指出，在复杂小儿先天性心脏病患儿应用瑞芬太尼时必须慎重，因大剂量应用瑞芬太尼可明显降低术中血压和导致心动过缓。由于瑞芬太尼独特的体内代谢过程，几乎不受肝、肾功能的影响，即使应用于2岁以下的婴幼儿，术后呼吸恢复依然满意，可以早期拔出气管插管，这使得它在新生儿心脏外科手术中越来越受欢迎[7]。

正常的应激反应是机体有利的防御机制，可使心率增快、心输出量增加，提高机体的准备状态，增强机体的适应能力，使机体耐受麻醉、手术的刺激。心脏外科手术诱导、气管插管、切皮、锯胸骨、体外循环、缝合后等操作常引起血压和心率的升高，手术以及麻醉刺激除引起原发因素的直接效应外，还会出现以交感－肾上腺髓质和下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴兴奋为主的神经内分泌反应，以及细胞和体液中某些蛋白质成分的改变和一系列功能代谢的变化，导致垂体促肾上腺皮质激素分泌增加，从而引起血浆皮质醇分泌增加。急剧升高的血浆皮质醇水平，可使机体处于高代谢状态，造成血糖升高、脂肪分解、蛋白质消耗。本研究证实，瑞芬太尼对应激激素的分泌具有良好的调节作用，尤其A组给药方式更充分体现了这一作用。瑞芬太尼在体外循环心内直视手术中的应用有其特殊性。体外循环低温期间，保持适度的应激状态、维持稳定的血流动力学是保证重要脏器灌注、手术成功的前提，是降低术后并发症的发生率、决定和影响术后患儿转规的重要前提。心脏直视手术患儿，心功能均有不同程度的受损，心力储备下降，对手术、麻醉耐受力差，使手术风险增大;而且心脏手术创伤大，麻醉、手术中气管插管、切皮、劈胸骨、体外循环等操作刺激强烈，引起的应激反应更明显，从而对机体的血流动力学、免疫功能和术后康复产生的影响更严重。本研究显示，心脏手术期间不同时段的刺激强度不等，应激反应也有强有弱，A组在持续输注瑞芬太尼的基础上，体外循环前增加其剂量，能有效抑制短时间应激性激素的释放。瑞芬太尼似乎更适合用于国人小儿心脏手术的麻醉，但在术后停药后瑞芬太尼很快水解失去活性[8]，自主呼吸恢复快，可早期气管拔管，但同时术后疼痛很快出现，这就对应用瑞芬太尼提出了更高的要求，需提前规范化镇痛。

综上所述，瑞芬太尼在小儿先天性心脏病手术麻醉中可稳定各种应激反应指标，使用安全，可控性良好，术毕苏醒迅速、完全。瑞芬太尼0.25μg/(kg·min)持续输注、切皮前追加1μg/kg、体外循环前再次单次缓慢静脉注射2μg/kg，能更有效抑制应激反应，是适宜的小儿麻醉方案。

[1]Davis JPL，Ross AK，Stiller RL，et al.Pharmacokinetics of remifentanil in anesthetized children 2 － 12 years of age[J].Anesth Analg，1995，80(2):s93.

[2]吴新民，叶铁虎，岳 云，等.国产注射用盐酸瑞芬太尼有效性和安全性的评价[J].中华麻醉学杂志，2003，23(4):245.

[3]Weale NK，Rogers CA，Cooper R，et al.Effect of remifeatanil if infusion rate on stress response to the pre－bypass of paediatric cardiac surgery[J].Br J Anaesth，2004，94(02):1 093.

[4]盛娅仪，徐振邦.瑞芬太尼的药理学和临床应用[J].中国新药与临床杂志，2004，20(2):142.

[5]Klemola UM，Hiller A.Tracheal intubation after induction of anesthesia in children with propofol－ remifentanil or propofol－ rocuronrum[J].Can J Anaesth，2000，47(9):854 －859.

[6]Foubert L，Reyntjens K，Wolf D，et al.Remifentanil infusion for cardiac catheterization in children with congenital heart disease[J].Acta Anaesthesiol Scand，2002，46:355 －360.

[7]Davis PJ， Galinkin J，McGowan FX， et al.A randomized multicenter study of reminfentanil compared with halothane in neonates and infants undergoing pyloromyotomy.I:emergence and recovery profiles[J].Anesth Analg，2001，93(6):1 380 － 1 386.

[8]庄心良，曾因明，陈伯銮.现代麻醉学[M].第3版.北京:人民卫生出版社，2003:525.