加替沙星对难治、耐多药肺结核有效性和安全性的Meta分析

余文韬，尹 茜，吴 斌，唐 尧

难治、耐多药肺结核(MDR－TB)是近年来全球结核病疫情回升的重要原因之一[1]，中国的耐多药肺结核患者数居全球第二[2]。加替沙星是氟喹诺酮类药物，对细胞内和细胞外结核菌抑菌活性均高于左氧氟沙星，其抗菌机制是抑制细菌DNA的复制、转录和修复过程，且与标准化学治疗抗结核病药物之间无直接交叉耐药性。近年来，关于加替沙星联合传统抗结核病药治疗肺结核的临床研究很多，但其用于治疗耐多药肺结核的有效性和安全性尚无循证医学证据。因此，笔者采用循证医学Meta分析方法，对含加替沙星的治疗方案治疗耐多药肺结核进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

纳入公开发表的含加替沙星的治疗方案治疗难治、耐多药肺结核的随机对照试验(RCT)，无论其是否采用盲法，排除无法获得全文的研究，语种限制为中文和英文。纳入患者标准:痰结核菌呈阳性;至少对异烟肼、利福平产生耐药性;未用过卡那霉素、卷曲霉素、对氨基水杨酸、左氧氟沙星、加替沙星，或使用不超过两个月者;经正规或不正规抗结核治疗9个月治疗失败者。排除有严重心、肝、肾、耳疾病患者，精神病、癫痫患者，孕妇和哺乳期妇女。试验组使用加替沙星，对照组使用空白、安慰剂或其他阳性药物，两组的基础治疗方案相同。主要结局指标为痰菌转阴率，次要结局指标为病灶吸收情况、空洞闭合情况以及不良反应(包括全身反应或局部反应或心、肝、肾功能异常)。

1.2 检索策略

检索词包括“结核”“加替沙星”“奎宁”“gatifloxacin”“Tequin”“tuberculosis”。计算机检索 Cochrane图书馆(2009年第 4期)和PubMed(1978—2010年10月)、EMBASE(1974—2010年10月)、CNKI(1978— 2010年 10月)、VIP(1989— 2010年 10月)、CBM(1978—2010年10月)、万方数据库(1989—2010年10月)，手工检索其他相关杂志。

1.3 数据提取与质量评价

由两名评价员独立纳入试验、评价质量，按设计好的信息提取表提取信息，然后对质量评价和信息提取表进行交叉核对，如意见不一致时通过讨论或征求第三方研究者的意见解决。如果信息缺失，尽量与原文献作者联系、获取补齐。纳入试验的方法学质量评价参考Cochrane系统评价手册5.0版评价随机对照试验质量的简单评估法进行。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.0软件进行Meta分析。采用χ2检验判断各纳入研究结果间的异质性，对无统计学异质性(P≥0.1)的研究采用固定效应模型，存在异质性(P＜0.1)的研究采用随机效应模型进行合并分析。分类变量采用相对危险度(RR)并以95%CI表示效应量。

2 结果

2.1 基本情况

初检出英文文献279篇，中文文献169篇，通过阅读文章题目、摘要和全文后，排除非随机对照试验、重复研究等，最后符合纳入标准的文献11篇[3－13]，均为中文文献。所有研究均未描述具体随机方法和分配隐藏，也未描述盲法;资料叙述均不完整，均未选择性报道结果;有10项研究报道了试验组和对照组基线特征有良好的相似性，即研究不存在其他偏倚。纳入文献的基本情况见表1。

表1 纳入文献基本情况

2.2 Meta分析结果

根据对照组的干预措施不同分为两个亚组，即空白对照组和阳性药物左氧氟沙星对照组。

痰菌转阴率:11项研究[3－13]都有报道，各研究存在统计学异质性(P＜0.1，I2=82%)，故采用随机效应模型，见图1。综合结果表明，RR=1.43，95%CI为 1.19 ～1.73，满疗程时的痰菌转阴率加替沙星组明显高于对照组，差异具有统计学意义。

病灶吸收率:11项[3－13]研究都有报道，各研究存在统计学异质性(P＜0.1，I2=74%)，故采用随机效应模型，见图2。综合结果表明，RR=1.32，95%CI为 1.17 ～1.49，满疗程时的病灶吸收率加替沙星组明显高于对照组，差异具有统计学意义。

空洞改变率:共有 8 项研究[3－5，8－11，13]报道，各研究存在统计学异质性(P＜0.1，I2=71%)，故采用随机效应模型，见图3。综合结果表明，RR=1.41，95%CI为 1.12 ～1.77，满疗程时空洞改变率加替沙星组明显高于对照组，差异具有统计学意义。

不良反应发生率:共有 8 项研究[3，5，8－13]报道，不良反应主要有肝损害(转氨酶升高)、胃肠道反应(恶心、呕吐、腹胀)、神经系统症状(头晕、失眠)和皮疹等，在此根据不良反应的例数作出分析。由于纳入的研究不存在异质性(I2=29%，P=0.91)，故采用固定效应模型，见图 4。综合结果表明，RR=1.17，95%CI为 0.87 ～1.56，Z=1.03，P=0.30 ＞ 0.05，尚不能认为不良反应加替沙星组与对照组有差别。

3 讨论

对于难治、耐多药肺结核，我国和世界卫生组织都推荐联合用药的原则。氟喹诺酮类药物中对结核分枝杆菌有效的药物有左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星、环丙沙星等[14]。左氧氟沙星作为第3代喹诺酮类药物已有效应用于难治性耐多药肺结核，并有Meta分析[15]，而对加替沙星治疗难治、耐多药肺结核的有效性和安全性尚无循证医学证据。

图1 满疗程后痰菌转阴率的比较图

图2 满疗程后病灶吸收率比较图

本研究结果表明，应用含加替沙星方案治疗难治、耐多药肺结核，痰菌转阴、病灶吸收和空洞闭合有效且效果明显好于不含加替沙星的常规治疗组，不良反应主要为肝损害和消化道反应，经处理能缓解且与对照组的不良反应发生率相似;应用含加替沙星方案治疗难治、耐多药肺结核，痰菌转阴、病灶吸收效果明显好于含左氧氟沙星的对照组，不良反应发生率两组相似。说明加替沙星应用于难治、耐多药肺结核有效且较安全，不良反应较小，为临床治疗难治、肺结核耐多药肺结核提供了一种很好的选择。

但本研究仍存在一些局限性。方法学质量方面，本系统评价纳入的11篇文献质量较低，所有的随机对照试验均未描述具体的随机方法，可能增大分析的偏差;均未描述分配隐藏和盲法，盲法未实施会导致主观指标实施偏倚和测量偏倚，这些偏倚的存在一般会高估试验组的疗效[16]。干预措施方面，化学治疗方案的疗程不完全相同(4～18个月不等)，可能对结果造成影响;因是联合用药，各研究的用药剂量也不相同，不能严格按照量效关系分析。不良反应方面，本系统评价纳入研究的治疗和随访时间均不够长，提到不良反应的文献对不良反应的报告都不是非常规范，因此安全性方面还不能得出确切结论。因此，临床研究目前应当注意方法学质量的提高，特别是具体实施随机分配的方法以及实施盲法。

图3 空洞改变情况比较图

图4 不良反应发生率比较图

综上所述，含加替沙星方案对难治肺结核、耐多药肺结核有一定的疗效，应进一步作高质量临床试验，以便提供更可靠的证据。

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