重组改构人肿瘤坏死因子联合顺铂治疗恶性腹腔积液的临床观察

牛 虹，周浩本，杨 峰

(河南省肿瘤医院中西医结合肿瘤内科，河南郑州450008)

恶性腹腔积液是中晚期肿瘤患者常见并发症之一，卵巢癌、乳腺癌、胃肠肿瘤等是引起腹腔积液的常见肿瘤，患者可出现腹胀、恶心、呕吐、厌食、呼吸困难、四肢水肿等，严重影响生活质量［1］。通过全身化疗进入体腔的药物浓度有限，单纯通过静脉化疗控制恶性腹腔积液通常不甚理想。腹腔化疗是将化疗药物直接灌注到腹膜腔，与静脉化疗相比，肿瘤部位药物浓度明显增高，可提高疗效，而全身毒副反应减少，无病生存时间延长，并可提高总生存期及无进展生存期［2］。目前研究及应用最多的是卵巢癌的腹腔化疗，Hamilton等［3］认为晚期卵巢癌减灭术后腹腔化疗应为一线治疗，常用的腹腔化疗药物有顺铂、5－Fu等，腹腔积液控制率可达 47%［4］。1975 年，Carswell等［5］发现，经卡介苗注射或细菌内毒素感染的小鼠血清中含有一种可引起肿瘤组织出血坏死的物质，该物质对多种肿瘤细胞株具有细胞毒作用，但对正常细胞无杀伤作用，并将这种物质命名为肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)。本文回顾性分析我科2006年至2011年用重组改构人肿瘤坏死因子(recombinant mutant human tumor necrosis factor，rmhTNF)联合顺铂治疗的42例恶性腹腔积液患者的治疗过程，并探讨了各种因素对疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组经病理和(或)细胞学确诊的晚期恶性肿瘤患者42例，男性24例，女性18例;年龄18～83岁，中位年龄57岁;卵巢癌13例，乳腺癌8例，淋巴瘤5例，非小细胞肺癌7例，肝癌3例，胃癌6例;均经CT及B超证实有中等量以上腹腔积液;近1个月内均未接受过全身化疗及局部药物灌注治疗;无药物过敏史。

1.2 治疗方法 经检查无用药及腹腔置管禁忌证后，选用B超定位点为穿刺点，常规消毒、局麻后行腹腔穿刺置管术，置入Arrow腹腔穿刺导管，末端接负压吸引器或引流袋。根据患者症状严重程度及腹腔积液量多少决定引流量。对有大量积液、症状明显的患者，缓慢放液800～1 000 mL，缓解症状;中等量以下腹腔积液予以保留。先行顺铂40～60 mg腹腔化疗2～3次，再注射rmhTNF 150 IU/次，共2～3次。药物注完后关闭导管并留置，嘱患者注药后注意变换体位，以使药物在腹腔内均匀分布。

1.3 疗效评定标准 按WHO 1981年制定标准评价，完全缓解(CR):腹腔积液完全消失，症状缓解并维持4周以上;部分缓解(PR):腹腔积液量减少≥50%，症状缓解并维持4周以上;微效(MR):腹腔积液量减少25% ～50%之间，症状部分缓解;无效(NC):腹腔积液量减少＜25%，或短期内增加;进展(PD):腹腔积液量短期内增加＞25%。以CR+PR+MR计算总有效率。患者全身一般状况、生活质量按KPS评分评定。毒副反应评价按WHO统一标准进行。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行分析，率的比较用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 疗效 42例患者接受治疗1个月后，总有效例数35例，总有效率为83.3%。详见表1。

表1 RmhTNF联合顺铂治疗恶性腹腔积液的疗效与临床病理参数的关系

2.2 毒副反应 注药后所有患者均出现不同程度消化道反应，轻则纳差、恶心，重则呕吐。有9例出现注药部位腹痛，3例出现发热。未见严重骨髓抑制。未出现心、肝、肾功能损害，腹腔感染，肠粘连及过敏反应等。

3 讨论

腹膜是一张大面积的透析膜，具有分泌吸收功能。药物注入腹腔后大多数通过腹膜缓慢吸收进入血液循环而少数进入淋巴系统。腹腔给药后药物与肿瘤直接接触、局部作用时间长，局部药物峰浓度高于静脉给药，有利于控制腹腔积液及微小病灶，减轻了全身给药的毒副反应;还可通过毛细血管和淋巴管分别进入肝、腹膜后淋巴结，直接作用于该处的病灶［6］。顺铂是目前临床常用的细胞周期非特异性广谱抗肿瘤药物，也是目前应用最多的腹腔化疗药物，TNF是由激活的单核巨噬细胞产生的一种可溶性多功能细胞因子，是目前发现的抗肿瘤活性最强的细胞因子之一，目前认为TNF的抗肿瘤机制主要有以下几个方面:1)通过TNF受体介导直接杀伤肿瘤细胞;2)抑制细胞生长和诱导凋亡;3)通过损伤肿瘤的血供系统而导致肿瘤的坏死;4)通过引起肿瘤局部的炎症反应和促进免疫应答发挥抗肿瘤作用;5)逆转肿瘤细胞的多药耐药，增加对化疗药物的敏感性［7］。

RmhTNF与顺铂合用可能产生协同作用。Sacchi等［8］研究发现，低剂量TNF可以定向传递至肿瘤脉管系统，通过不同机制增加顺铂、紫杉醇、吉西他滨等的抗肿瘤效果，而不增加毒副反应，具体机制不明，需进一步研究。Kuroda等［9］报道rmhTNF在体内通过细胞骨架重排和胞内通道建立破坏肿瘤血管内皮细胞的屏障功能，导致肿瘤血管的高渗透性，使化疗药物能更好地到达肿瘤局部，提高化疗药物疗效，降低化疗药物的剂量及毒副反应。国内也有学者得到相似结果［10］。

本研究结果显示，全组总有效率为83.3%，高于既往报道的单用顺铂腹腔化疗的总有效率［4］，且疗效与性别、年龄等无关;而对于卵巢癌、乳腺癌、淋巴瘤等组织来源的肿瘤，rmhTNF与顺铂合用进行腹腔注药后，总有效率可达100.0%，提示rmhTNF有化疗增敏作用;该方案对KPS评分高的患者有较高的应答率，而对于肝脏多发转移的患者，应答率较低，这可能与药物在腹腔内及肝脏表面的渗透深度有限有关。有报道认为腹腔注药时渗透深度在2 mm以内，因此，当肿瘤＞1 cm时，局部作用有限，全身化疗仍是必要措施，并且肝脏多发转移时，肿瘤负荷较大，机体处于免疫耐受状态，rmhTNF难以发挥免疫调节作用［11］。

本研究中肝癌及胃癌的有效率均明显偏低，考虑在肝癌及胃癌等病理类型中大部分患者存在肿瘤的多药耐药，细胞表面的P－糖蛋白和多药耐药相关蛋白等可将腹腔化疗药物泵出细胞外，从而使药物无效，rmhTNF能否逆转肿瘤细胞的多药耐药仍需进一步研究;很多肝癌患者还存在肝硬化门脉高压、门脉癌栓、肝功能低下导致白蛋白合成不足等诸多复杂因素，从而使肝癌合并腹腔积液的治疗颇为棘手，在今后的临床工作中还需进一步深入研究。

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