静脉丙种球蛋白无反应川崎病38例临床分析

任跃，吴蓉洲，张园海，荣星，陈其，项如莲

（温州医学院附属育英儿童医院 心血管科，浙江 温州 325000）

川崎病（Kawasaki disease，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征（mucocutaneous lymph node syndrome，MCLS），是一种主要发生在5岁以下婴幼儿的急性发热出疹性疾病，属自身免疫性血管炎综合征[1]。其发病率逐年增高，最主要的危害在于会引起冠状动脉损害，其已取代风湿热成为儿童获得性心脏病最常见的病因。尽管KD的病因和机制仍未完全清楚，但静脉注射大剂量丙种球蛋白（IVIG）联合阿司匹林是目前川崎病公认的标准疗法。大部分患儿经过治疗都能控制临床症状,但有少数患儿对IVIG不敏感，亦称IVIG无反应。本资料主要对2006年1月至2010年6月在本院心血管科治疗的IVIG无反应川崎病的危险因素及其再治疗体会进行总结如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 为本院行住院治疗的川崎病患儿410例，年龄2个月～12岁，平均（25.13±22.17）个月，均符合诸福棠《实用儿科学》及日本川崎病研究委员会新修订的诊断标准[2]。无反应组判断标准为首次IVIG 48～72 h后持续发热或热退后再次发热[3]。接受首剂IVIG治疗的川崎病410例中对IVIG敏感的患儿372例（设为敏感组，其中男255例，女117例），使用后24～48 h体温下降至正常；对IVIG无反应患儿38例（设为无反应组，其中男25例，女13例）在首次使用IVIG后48 h，体温仍高于39.0 ℃，发生率为9.27%。

1.2 方法 所有患儿确诊川崎病后，在口服阿斯匹林30～50 mg·kg-1·d-1及潘生丁常规治疗基础上，211例使用首剂IVIG 1 g/kg，连续2 d，199例使用首剂IVIG 2 g/kg，24 h内输注。在输注首剂IVIG后48 h内体温下降至正常归入IVIG敏感组，体温仍高于39.0 ℃或给药后2～7 d再次发热，即归入IVIG无反应组。对所有患儿记录首次使用IVIG时间及使用方法，检测静脉血C反应蛋白（CRP）、外周血白细胞（WBC）、中性粒细胞、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、白蛋白（ALB）等实验室检查结果，并制订治疗对策。

1.3 统计学处理方法 计数资料采用x2检验，计量资料采用t检验。

2 结果

2.1 实验室检查结果 无反应组与敏感组治疗后与治疗前实验室资料对比结果见表1。无反应组CRP、WBC、中性粒细胞均较敏感组明显升高（P<0.05），Hb、ALB 明显降低（P<0.05）。无反应组治疗后与治疗前比较WBC、CRP、中性粒细胞下降不明显，PLT、Hb、ALB明显下降（P<0.05）。

表1 两组首次IVIG治疗前后实验室检查结果比较（±s）

表1 两组首次IVIG治疗前后实验室检查结果比较（±s）

与无反应组治疗前比：*P<0.05；组内治疗前后比较：#P<0.05

CRP(mg/L)PLT（×109/L） ALB （g/L） Hb(g/L) WBC(×109/L) 中性粒细胞(%)无反应组 38 治疗前 162±32 344±216.1 26.1±5.3 98.2±12.3 22.3±3.2 82.5±16.6治疗后 150±52 257±127.2# 22.1±3.6#82.1±10.5# 23.5±2.9 80.1±12.1敏感组 372 治疗前 87±48* 389±232.6 31.2±3.7*107.2±15.2*15.2±5.1* 72.5±20.1*治疗后 32±27# 445±210.4# 35.6±3.9 110.1±9.2 10.2±2.8# 60.8±19.2#n

2.2 首次使用IVIG时间及使用方法 410例中，在发热5 d内使用IVIG 7例，均发生IVIG无反应（发生率为100%），在发热满5 d后使用IVIG 403例，发生IVIG无反应31例（发生率为7.7%）。不同IVIG治疗方法IVIG无反应发生率比较，见表2。

表2 不同IVIG使用方法IVIG无反应发生率比较

2.3 IVIG无反应治疗对策及结果 38例IVIG无反应患儿，予第二剂IVIG 2 g/kg 24 h内输注。其中31例在复用第二剂后临床症状得以缓解；3例体温高峰下降及发热间隔时间延长，但距第二次使用IVIG后72 h体温仍在39.0 ℃左右，予第三剂IVIG 1 g/kg一次治疗后体温降至正常；4例在第二剂IVIG后持续高热40 ℃以上，复查冠状动脉扩张进行性加重，使用甲泼尼龙（methylp rednisolone，MPSL）20～30 mg·kg-1·d-1后体温在用药24～48 h后降至正常。

3 讨论

川崎病是儿童常见的后天性心脏病。随着川崎病发病率的上升，大剂量IVIG治疗中，IVIG无反应及不完全川崎病呈增多趋势，据报道称大约10%～15%的病例对IVIG无反应[4]。本研究中无反应型川崎病占9.3%，与报道相符，提示此类川崎病并不少见。

Uehara等[5]分析了日本15940例KD患儿，提出IVIG初始治疗时间< 5 d、再发KD、男孩是IVIG无反应型KD的高危因素。Han等[6]提出IVIG治疗前热程过短可能会增加耐药性。本研究中有7例在发热5 d内使用IVIG，均发生IVIG无反应，而敏感组均在发热满5 d后使用IVIG。Durongpisitkul等[7]回顾性分析得出贫血（Hb<100 g/L）、外周血WBC增高（WBC>15×109/L）、中性粒细胞比例较高（>75%）是KD耐药的预测因子。本组研究中无反应组CRP、WBC、中性粒细胞均较敏感组明显升高，Hb、ALB明显降低。无反应组治疗后与治疗前比较 WBC、CRP、中性粒细胞下降不明显，PLT、Hb、ALB明显下降。本组病例中211例使用1 g/kg，连续2 d，其中无反应25例（占11.8%），199例使用2 g/kg，24 h内输注，其中无反应13例（占6.5%），提示每日1 g/kg连续用2 d的方法较2 g/kg一次给药IVIG无反应型的发生率高。

对于无反应KD的治疗，较多学者推荐重复使用IVIG（2 g/kg）。KD对IVIG治疗无反应，可能是由于IVIG的用量不足、代谢亢进、中性粒细胞过多且活性过强、细胞因子显著增加、效应细胞的Fc段未成熟或血管内皮细胞未成熟，导致IVIG不能充分发挥作用[8]。对于首剂IVIG无效的患儿,再次应用IVIG已成为多数学者的共识。Han等[6]回顾性分析179例KD患儿，其中11%对首次IVIG耐药，耐药者中67%患儿对第二剂IVIG有效，即3%～4% KD患儿对第二剂IVIG耐药。对第二剂IVIG仍然耐药者的治疗目前主要有再次给予IVIG 2 g/kg 或糖皮质激素。本研究中有31例在重复第二剂大剂量IVIG后体温下降，有4例在重复第二剂大剂量IVIG后，体温仍波动于40 ℃上下，复查冠状动脉扩张进行性加重，予MPSL（20～30 mg·kg-1·d-1）治疗3 d后体温正常，有3例在重复第二剂大剂量IVIG后体温高峰下降及发热间隔时间延长，但距第二次使用IVIG后72 h体温仍在39.0 ℃ 左右，于第三剂IVIG（1 g/kg）后体温恢复正常。本组病例中有81.6%的患儿在复用第二剂IVIG治疗后症状缓解，疗效值得肯定。虽然IVIG的价格较高，但在不良反应上较大剂量激素明显少，且家长容易接受。MPSL冲击疗法应慎重，除非在2次IVIG应用后仍有发热，发热状态同使用首剂IVIG前一样，且持续高热、冠状动脉扩张进行性加重、以及有发生冠状动脉瘤高危因素（如年龄1岁以下等）时才考虑应用MPSL冲击，以期获得最佳疗效，同时应注意血压变化及血栓形成。

综上所述，首次使用IVIG在发热病程5 d内，首次IVIG治疗后血CRP、WBC、中性粒细胞不降低，血浆ALB、Hb、PLT降低是IVIG无反应川崎病的高危因素，每日1 g/kg连续用2 d的方法较2 g/kg一次给药IVIG无反应型的发生率高。因此我们建议治疗川崎病使用IVIG要在发热满5 d以上，且使用2 g/kg 24 h内输注。对于首次IVIG无反应者复用第二剂或第三剂IVIG有较好疗效，且不良反应不明显，若患儿第二剂IVIG后体温仍持续达40 ℃以上，可加用激素。

[1]沈晓明, 王卫平. 儿科学 [M].7版. 北京:人民卫生出版社,2008: 184-185.

[2]Ayuswa M, Sonobe T, Uemura S, et al.Revision of diagnostic guidelines for Kawasaki disease 5th edition[J].Pediatr Int,2005,47(2):232-234.

[3]李万镇. 加强对川崎病诊治的研究[J].中华儿科杂志,2002,40(2):65.

[4]Durongpisitkul K, Soongswang J, Laohaprasitiporn D, et al.Immunoglobulin failure and re-treatment in Kawasaki disease[J]. Pediatr Cardiol,2003,24(2):145-148.

[5]Uehara R, Belay ED, Maddox RA, et al . Analysis of potential risk factors ass ociated with nonres ponse to initial intravenous immunogl obulin treatment among Kawasaki disease patients in Japan [J]. Pediatr Infect Dis J, 2008, 27(2):155-160.

[6]Han RK, Silverman ED, Newman A, et al. Management and outcome of persistene or recurrent fever after initial intravenous gamma globulin therapy in acute Kawasaki disease[J]. Arch Pediatr Adolese Med,2000,154 (7):694-699.

[7]Durongpisitkul K,Soongswang J, Laohaprasitiporn D, et al.Gammaglobulin failure and retreatment in Kawasaki disease[J]. Pediatr Res,2003,53(1):180.

[8]杜忠东.川崎病[M].北京:科学技术文献出版社,2009:34,100.