呈慢性肾炎的IgA肾病96例临床病理和预后分析

徐晓燕，黄朝兴

（温州医学院附属第一医院 肾内科，浙江 温州 325000）

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是全球最常见的原发性肾小球肾炎，具有慢性进展性质。IgAN患者临床表现和预后都差异很大，呈慢性肾小球肾炎（慢性肾炎）的病例预后差，与呈良性经过的轻症病例的预后迥然不同。慢性肾炎的诊断本该成为IgAN判断预后的一个标志，但国内的现况并非如此，目前国内使用的慢性肾炎诊断标准还值得商榷。本研究以呈慢性肾炎的IgAN患者为研究对象，通过对其临床病理表现和预后进行联系分析，探讨慢性肾炎的早期临床诊断标准。

1 资料和方法

1.1 一般资料 1993年3月-2009年8月在温州医学院附属第一医院肾内科病理室IgAN肾活检资料库中选取成人原发性IgAN 96例。大部分为住院患者，少部分为门诊随访患者。男女比例为2.09:1，平均年龄37岁（19～65岁）。所有病例符合以下条件：①血清肌酐（Scr）在正常高值（苦味酸法≥105μmol/L或酶法≥77μmol/L）持续3个月以上；②免疫荧光检查显示IgA或以IgA为主的免疫复合物弥漫沉积肾小球系膜区；③排除过敏性紫癜、肝硬化、系统性红斑狼疮、乙肝病毒相关性肾炎、肿瘤及强直性脊柱炎等引起的继发性IgAN。按内生肌酐清除率（Ccr）分两组：A组Ccr≥60 mL/min，B组Ccr＜60 mL/min。

1.2 肾活检 经皮肾穿刺取得肾组织，石蜡包埋切片厚度2～3μm，常规HE、PAS、PASM和Masson染色；冰冻切片厚度4～5μm，直接免疫荧光法检查IgG、IgA、IgM、补体C3、C1q和纤维蛋白原；间接免疫荧光法检查HBsAg和HBcAg。部分病例还做了透射电镜检查。

1.3 临床、病理诊断和分型标准 主要参照WHO（1995年）原发性肾小球疾病分类法，把IgAN归为原发性肾小球疾病。肾小球硬化：按Suffixes分级[1]分为轻度（球性肾小球硬化10%～30%）和重度（球性肾小球硬化30%～70%）。小管间质病变:按OXFORD评分系统[2]分为I～III级，I级（轻度）：受累面积＜25%；II级（中度）：受累面积在26%～50%；III级（重度）：受累面积≥50%。高血压判断标准为至少2次测量血压≥140/90 mmHg；肾病范围蛋白尿指尿蛋白定量＞3.0 g/d；低蛋白血症指血浆白蛋白＜30 g/L；终点事件设为Scr基线值翻倍或进入终末期肾脏病（ESRD），即Ccr＜15 mL/min。

1.4 统计学处理方法 检测数据用SPSS 16.0统计软件进行分析，计量资料采用±s表示，计数资料采用百分构成比表示，计数资料间比较采用x2检验。采用寿命表法进行肾生存情况的生存分析。

2 结果

2.1 临床资料 原发性IgAN 96例，诊断前病程中位数为6个月（3 d～10年）；病程中出现浮肿40例（占41.7%）；高血压63例（占65.6%）；镜下血尿94例（占97.9%），其中肉眼血尿11例（占11.5%）；蛋白尿96例（占100%），其中尿蛋白定量＜1 g/d、1～3 g/d和≥3 g/d分别为26例（占27.0%）、40例（占41.7%）和30例（占31.3%）；低蛋白血症13例（占13.5%）；肾活检时的平均Ccr（59.15±20.73）mL/min；B超提示两肾轻度缩小2例（占2.1%）。

2.2 肾活检病理 所有病例均伴有不同程度的肾小球硬化和慢性小管间质病变，包括肾小管萎缩、间质炎症或（和）纤维化。其中，轻度和重度肾小球硬化分别为17 例（占17.7%）和79例（占82.3%）；轻度、中度和重度小管间质病变分别为23（占23.9%）、43例（占44.8%）和30例（占31.3%）。

2.3 随访与预后 96例IgAN，诊断后随访中位数18.5个月（0.13～120个月），21例（占21.9%）进入ESRD，其中15例（占15.6%）行维持性透析治疗，5例（占5.2%）行肾移植，1例（占1.0%）死亡。根据寿命表法推算，5年和10年的肾生存率分别为68.0%和13.0%。

2.4 分组临床病理和预后分析 A组43例，B组53例。两组临床病理分析见表1。B组和A组的平均随访中位数分别为33个月（0.13个月～120个月）和21个月（0.25个月～102个月），终点事件的发生率分别为28.0%和14.0%，两组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表1 IgA肾病临床病理分组分析 n（%）

3 讨论

按国外的传统认识，慢性肾炎的肉眼观为颗粒状肾萎缩，病理为硬化性肾炎，临床为慢性肾衰竭[3]。即慢性肾炎综合征等同于慢性肾衰竭，是各种肾小球疾病慢性进展后期的一个共同的临床表型。相比之下，国内现行的慢性肾炎临床诊断标准[4]的最大区别是没有把肾功能损害作为必备条件。其优点是侧重临床早期诊断，缺点是：①没有特指各种肾小球疾病慢性进展的后期阶段，不能反映预后；②容易造成部分患者不必要的心理负担；③仅凭临床指标来认识，不够全面。

我们认为，慢性肾炎的临床诊断除了要考虑肾炎综合征的持续性以外，必备的诊断指标至少还要包含持续性肾小球滤过率下降及（或）不可逆的肾脏病理形态学改变。

然而，若依赖影像学上双肾萎缩或病理上的硬化性肾炎，虽然诊断明确但太晚。同样，若依赖反映慢性肾功能不全“不可逆转点”的Scr值（Scr>3 mg/dL）[5]，对亚裔患者也可能太晚[6]。有研究显示，当Scr超过265μmol/L以后，Scr水平可以在短时间内迅速上升，患者在平均10个月的时间将进入ESRD[5]。因此，临床需要较早作出慢性肾炎诊断。

慢性肾炎的早期诊断应该临床结合病理，要依据那些被多因素分析证实的反映进展或预后的临床病理指标。

广泛的肾小球硬化及（或）肾小管肾间质纤维化是最强有力反映IgAN预后的独立病理学参数[7]。我们以往的研究显示，IgAN患者持续Scr≥105 μmol/L（苦味酸法）组的中重度小管间质病变和重度肾小球硬化的发生率明显高于肾功能正常组（P＜0.001）[8]。本研究B组中重度小管间质病变的发生率明显高于A组（P＜0.05）；重度肾小球硬化的发生率在两组中分别高达84.9%和79.1%，但差异无统计学意义。这表明随着肾小球滤过率（GFR）下降，中重度小管间质病变的发生率逐渐增加，提示在IgAN，伴重度肾小球硬化（即球性肾小球硬化＞30.0%）的中重度小管间质病变（即小管间质受累面积＞25.0%）仍是慢性肾炎的最基本病理特征。

蛋白尿和GFR是反映慢性肾脏病（CKD）进展的两个重要指标[9]。一般认为，持续尿蛋白＞1.0 g/d是独立的、最可靠的反映IgAN进展的临床指标[10]。有研究显示，IgAN患者出现慢性肾功能不全时，蛋白尿程度常较重，尿蛋白量与肾脏功能损害程度显著相关[11]。本组Scr持续在正常高值以上的96例IgAN，尿蛋白＞1.0 g/d占73.0%，肾病范围蛋白尿在B组的发生率明显高于A组，两组差异有统计学意义（P＜0.05），表明随着Ccr的降低，蛋白尿有增多趋势。本组96例IgAN，诊断时重度肾小球硬化和中重度小管间质病变分别占82.3%和76.1%，即大多属于慢性肾炎；肾活检时的平均Ccr为（59.15±20.73）mL/min，平均随访18.5个月，21.9%病例进入ESRD，其估算的5年和10年的肾生存率远远低于IgAN的平均水平[12-13]。因此，我们认为，对于持续蛋白尿的IgAN患者，若伴Ccr下降＜60 mL/min持续3个月以上，或病理上存在伴重度肾小球硬化的中重度小管间质病变，一般可以临床诊断为慢性肾炎。

Scr对于肾功能轻度受损的敏感性较差。因此，慢性肾炎早期诊断不能依赖Scr或由其经验公式衍生地估算GFR，而应采用直接测定GFR的方法，临床最常用的是Ccr。值得注意是，在本研究中A组（Ccr≥60 mL/min）平均随访仅21个月，进入终点的比例高达14.0%，该组病例Scr值持续在正常高值以上，推测其中部分病例有可能处于CKD2期（慢性肾功能不全代偿期）。因此，我们认为对于持续蛋白尿的IgAN患者，若伴Scr持续在正常高值以上，又缺乏B超双肾萎缩的证据，应动态观察Ccr变化，结合肾活检病理，以明确慢性肾炎的诊断。

总之，根据本研究结果，我们提出慢性肾炎的早期诊断指标：在IgAN患者，除以持续尿蛋白＞1.0 g/d为前提以外，至少还应包含以下两项指标之一：①Ccr持续性下降；②肾活检病理上存在伴30%以上球性肾小球硬化的中重度肾小管间质慢性病变。

[1]Jennette JC, Olson JL, Schwart MM, et al. Heptinstall’s Pathology of the Kidney [M].5th ed. Philadelphia:Lippincott-Raven,1998:479-540.

[2]Cattran DC, Coppo R, Cook HT, et al. The Oxford classification of IgA nephropathy:rationale,clinicopathological correlations and classification [J].Kidney Int,2009,76(5):534-545.

[3]Barry M,Brenner. The Kidney [M]. 4th ed. Philadelphia:WB Sanders, 1991:1200-1222.

[4]王海燕,郑法雷,刘玉春,等.原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会纪要[J].中华内科杂志, 1993,32(2):131-132.

[5]Scholl U, Wastl U,Risler T, et al. The “point of no return”and the rate of progression in the natural history of IgA nephritis [J].Clin Nephrol,1999,52(5):285-292.

[6]Komatsu H, Fujimoto S, Sato Y, et al. “Point of no return(PNR)” in progressive IgA nephropathy:significance of blood pressure and proteinuria management up to PNR [J].J Nephrol,2005,18(6):690-695.

[7]Glassock RJ.IgA nephropathy:challenges and opportunities[J].Cleve Clin J Med,2008,75(8):569-576.

[8]周莹,戴虹凌,杜园园,等.病理呈局灶性肾小球硬化的IgA肾病216例临床病理分析[J].中国中西医结合肾脏病杂志,2008,9(10):895-896.

[9]Hallan SI, Ritz E, Lydersen S,et al. Combining GFR and Albuminuria to classify CKD improves prediction of ESRD[J].J Am Soc Nephrol,2009,20(5):1069-1077.

[10]D’Amico G. Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome[J]. Semin Nephrol,2004,24(3):179-196.

[11]陈香美,王涌,汤力,等.106例伴有慢性肾功能不全的IgA肾病患者肾活检的临床价值[J].中华肾脏病杂志,2003,19(1) :829-842.

[12]Manno C, Strippoli GF, D'Altri C, et al. A novel simpler histological classification for renal survival in IgA nephropathy:a retrospective study [J].AM J Kidney Dis,2007,49(6):763-775.

[13]Radford MG Jr,Donadio JV Jr ,Bergstralh EJ,et al. Predicting renal outcome in IgA nephropathy [J].J AM Soc of Nephrol,1997,8(2):199-207.