来曲唑治疗多囊卵巢综合征所致不孕症的疗效

吴粤湘

（湖南省娄底市妇幼保健院，湖南 娄底 417000）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种发病多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，其主要临床表现为月经失调、闭经或月经稀发、雄激素过多、持续无排卵、不孕、多毛和卵巢多囊性增大、LH/FSH比值升高、高雄激素血症、高泌乳素血症、胰岛素拮抗及相关的代谢失调等，是青少年到生育年龄妇女发生最常见且较复杂的病种之一，发病率为5%～10%。氯米芬（Clomifene，CC）常作为PCOS的一线促排卵药物诱发排卵，但排卵率、妊娠率低，并有20%～25%的妇女存在CC抵抗。近来国外许多科研报道，来曲唑（letrozol，LE）为新一代代芳香化酶抑制剂，可以作为生育调节剂促进人的卵泡发育，其促排卵效果得到广泛肯定。现将LE促排卵临床应用效果分析如下。

表1 LE组和CC组临床指标比较比较（χ±s）

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年1月至2009年12月在娄底市妇幼保健院就诊的不孕患者90例，其不孕因素已通过各种检查，排除免疫因素、输卵管因素、男性因素等，确诊为PCOS是其不孕的主要原因。90例患者根据年龄、不孕时间、体质量指数等先分层，然后随机分成LE组（来曲唑组）和CC组（来曲唑组）两组，其中LE组43例，年龄22～39岁，平均（28.5±3.8）岁，不孕年限2～12年，平均约为（5.0±2.7）年，体质量指数（BMI）为（23.6±3.5）；CC组47例，年龄22～40岁，平均（28.0±4.6）岁，不孕年限2～11年，平均约为（4.5±2.5）年，BMI为（23.4±3.6）。2组患者年龄、不孕年限、BMI等指标经统计学处理，差异无显著性，具有可比性（P＞0.05）。

1.2 诊断标准

依据国家规划教材《妇产科学》第7版的标准[1]：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和（或）高雄激素血症；③卵巢多囊改变：超声提示一侧或双侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个，和（或）卵巢体积≥10mL；④3项中符合2项并排除其他高雄激素病因，先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。

1.3 纳入标准

参照2003年荷兰鹿特丹会议提出的PCOS诊断标准：①年龄为20～40岁；②不育病程＞1年；③子宫输卵管造影术检查至少一侧输卵管通畅；④经各种检查证实子宫无畸形；⑤男方精液常规正常；⑥3个月内未用任何激素类药物或促排卵治疗。

1.4 治疗方案

月经周期第3～7d，LE组服用来曲唑片（5mg/d），CC组服用枸橼酸氯米芬胶囊（100mg/d），两组均于第10天开始隔日1次阴道B超监测卵泡及子宫内膜生长发育情况，当至少有一个卵泡平均直径＞16mm时改为每天监测，当优势卵泡平均直径＞18mm或尿LH（+）时肌内注射绒促性素（HCG）5000U，注射后24～36h据宫颈黏液情况指导性生活，或超声监测卵泡破裂时，行人工授精术，适时观察是否妊娠。观察2组HCG日子宫内膜厚度、HCG日优势卵泡数、成熟卵泡数、排卵率、妊娠率、卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率、未破卵泡黄素化综合征（LUFS）发生率等指标。

1.5 统计学处理方法

应用SPSS13.0统计软件进行分析，计数资料以百分比表示，采用χ2检验，计量资料结果以±s表示，均数比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

LE组HCG日子宫内膜的厚度明显优于CC组，HCG日优势卵泡数及成熟卵泡数均明显少于CC组，差异有高度显著性（P＜0.01）。LE组排卵率、妊娠率均优于CC组，差异有显著性（P＜0.05），且LE组明显倾向于单卵泡发育（P＜0.01）。LE组LUFS发生率低于CC组，但差异无统计学意义。LE组没有OHSS的发生，而CC组有2例。两组均无多胎妊娠的发生。结果见表1。

3 讨 论

CC是临床用于PCOS患者的一线促排卵药物，是一类非甾体类物质，它的结构与已烯雌酚很相似，直接作用在靶细胞的雌激素受体产生强抗雌素，同时可以抑制较少雌激素的补充。CC通过拮抗下丘脑垂体的雌激素受体（ER），解除雌激素对下丘脑/垂体的反馈抑制作用，使垂体促性腺激素分泌增多，诱发卵泡生长发育而达到调整月经或妊娠的目的。但同时也占据子宫内膜、宫颈组织上的ER，发挥抗雌激素作用，导致子宫内膜与自然周期相比变薄，组织分泌期转化不充分，植入窗期吞饮泡减少，宫颈黏液分泌量减少、性状黏稠，不利于精子穿行，以致对周期妊娠率和流产率均有影响[2]。同时存在卵巢过度刺激或多胎妊娠的风险，且治疗费用高。

LE是新一代代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，其促排卵机制是通过抑制芳香化酶而使雌激素水平下降，解除雌激素对下丘脑和或腺垂体促性腺激素细胞的负反馈作用，从而增加促性腺激素的分泌以刺激卵泡发育和排卵；LE可同时作用于卵巢局部，阻断雄激素底物转化为雌激素，使卵巢内的雄激素堆积，从而增加卵泡对FSH的敏感度，促进卵泡生长及雌激素的生物合成[3]。且LE不与雌激素受体结合，故不占居雌激素受体，从而可以克服CC对子宫内膜和宫颈黏液的不良影响。

笔者临床观察结果显示，LE组的成熟卵泡数以及优势卵泡数均少于CC组，但排卵率优于CC组（P＜0.05），LUFS的发生率虽低于CC组，但无统计学意义，可能是选择的病例数偏少。LE组的成熟卵泡倾向于单卵泡发育，而单卵泡发育可降低多胎妊娠、OHSS的发生率。LE对子宫内膜生长和宫颈黏液的不良影响也比CC小，比CC更接近生理情况，优势卵泡分泌产生的雌激素可以顺利作用于宫颈及子宫内膜组织，为精子穿透宫颈黏液到达输卵管与卵子汇合，为受精卵在子宫腔的定位、黏着、植入创造更有利的生殖环境。同时同于LE半衰期也比CC短，只有45h，而CC为5d，所以服用LE后一旦停药，一般经5个半衰期就可以在人体完成清除，可较快恢复雌激素分泌，子宫内膜上皮与间质可迅速增生，血流增加，从而使卵泡成熟时的子宫内膜能够正常发育。本结果也显示：LE组的HCG日子宫膜厚度明显厚于CC组（P＜0.01），提示使用来曲唑可有效的改善子宫内环境。因此，虽然LE组的优势卵泡数及成熟卵泡数少于比CC组，但排卵率及临床妊娠率仍比CC组相高。Polyzos等[4]认为，来曲唑为PCOS提供新选择，可有效改善妊娠率。

综上所述，对于PCOS患者，来曲唑是有效的促排卵药物，其排卵率较高，倾向于单卵泡发育，且对子宫内膜的生长无不良影响。该药半衰期短，可有效避免常规促排卵治疗中的许多弊病，又保持了较高的妊娠率，是PCOS所致不孕症患者的优先选择药物。但在临床上，LE是否可以取代CC作为治疗多囊卵巢综合征不孕症患者的第一线药物，以及其长期的效应如何，还需要大量的更深入的研究考证。

[1] 乐杰.妇产科学[M].7版.北京:人民卫生出版社,2008:315-318.

[2] 林奕,孙文洁,雷莉,等.来曲唑与克罗米酚促排卵作用的研究[J].重庆医学,2009,38(24):3056-3057.

[3] Holzer H,Casper R,Tulandi T.A new era inovulation induction[J].Fertil Steril,2006,85(2):277-284.

[4] Polyzos NP,Tsappi M,Mauri D,et al.Aromatase inhibitors for infertility in polycystic ovary syndrome.The beginning or the end of a new era?[J].Fertil Steril,2008,89(2):278-280.