甘利欣联合阿托莫兰治疗肾移植术后急性肝损害

蒙善东 周结学 吴家清 黎程 申升 王建富 焦石 刘东

肾移植术后需长期应用免疫抑制剂治疗，部分药物(环孢素、激素)常导致肝功能损害［1］。我院自2002年2月至2009年9月，应用甘利欣联合阿托莫兰治疗肾移植术后肝损害70例，取得较好的疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2000年2月至2009年9月肾移植术后肝损害患者70例，所有患者均为首次肾移植手术，并排除合并糖尿病、心、脑血管疾病及肝脏、胆囊疾病。随机为2组，治疗组39例，其中男25例，女14例;年龄20～65岁，平均年龄40.5岁;病程1～3个月;术后1个月内转氨酶异常者23例，术后2～3个月16例。对照组31例，其中男20例，女11例;年龄19～66岁，平均年龄39.5岁。所有患者术前转氨酶及总胆红素正常，乙肝五项、抗-HCV、乙肝病毒 DNA定量、丙肝病毒DNA定量均在正常范围。术后免疫抑制剂应用:环孢素胶囊5mg/kg，以后根据环孢素浓度调整用量，骁悉1000 mg/d，术中术后2 d分别给予甲基强的松龙(MP)500mg冲击治疗，以后口服强的松片30mg/d。

1.2 诊断标准 药物性肝损伤定义:采用1990年国际标准:血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)或结合胆红素(CB)升高至正常值上限2倍以上或天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(AP)和总胆红素(TB)同时升高，其中一项指标高于正常值上限2倍以上。排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，巨细胞病毒性肝炎，酒精性肝炎等。

1.3 治疗方法 治疗组:给予甘利欣注射液(厂家:江苏省正大亲情药业有限公司，批号:1108152)30ml加入10%葡萄糖250ml静脉滴注，1次/d，连用14 d;阿托莫兰(厂家:重庆药友制药有限公司，批号:1107020)1.2 g加入10%葡萄糖250ml静脉滴注，1次/d，连用14 d为1疗程。对照组选用维生素C 2.0 g+肝泰乐注射液1.0 g加入5%葡萄糖250ml静脉滴注，1 次/d，连用14 d。

1.4 观察指标 患者在治疗前、治疗后检测肝功能(包括血清ALT、CB、AST、AP 和 TB)并观察其临床症状。

1.5 疗效标准 显效:主要症状消失或明显好转，血清TB及ALT等降至正常;有效:主要症状有所好转，血清TB及ALT接近正常;无效:症状无改善，肝功能无好转。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗组39例中显效30例，有效7例，总有效率为94.9%;对照组31例中显效17例有效率7例，总有效率为77.4%。2组总有效率比较，差异有统计学意义(P＜0.01)。见表 1。

表1 2组疗效比较 例

2.2 2组治疗前后肝功能指标比较 治疗前后2组患者临床症状及肝功能各项指标均有不同程度改善，2组比较差异有统计学意义(P＜0.01)，而其肾功能指标血清肌酐无明显变化(P ＞0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后肝功能、肾功能指标比较

表2 2组治疗前后肝功能、肾功能指标比较

注:与治疗前比较，*P ＜0.01

组别 ATL(U/L) AST(U/L)TB(μoml/L)Cr(μoml/L)治疗组(n=39)治疗前 276±18 182±22 82±6 100±20治疗后 49±19* 49±22* 21±16* 100±21对照组(n=31)治疗前 270±19 180±18 83±6 99±20治疗后 59±20* 61±21* 33±25*100±20

3 讨论

肾移植术后由于应用多种免疫抑制剂的治疗，其移植肾存活率明显提高，但是其药物的不良反应又影响了移植患者的存活率，其中肝功能损害是肾移植术后常见并发症，国外报道其发病率约为29%［2］。引起肝损害的原因多以药物性肝损害为多见，尤其以环孢素对肝脏的毒性较大［3］。

对于肾移植术后并发的药物性肝损害的治疗，除要适当调整使用免疫抑制剂的种类和剂量，需及时给予护肝治疗，甘利欣联合阿托莫兰分别从不同的作用机制上保护肝细胞。

甘利欣(通用名:甘草酸二胺)其主要成分是甘草酸单铵、盐酸半胱酸铵、甘氨酸。甘草酸单铵对肝脏类固醇代谢酶有较强的亲和力，从而阻碍皮质醇与醛固酮的灭活，使用后显示明显的皮质激素样效应，如抗炎作用、抗过敏及保护膜结构等作用，无明显皮质激素样不良反应。本品可促进胆色素代谢，减少ALT、AST释放，抑制肥大细胞释放组织胺，抑制细胞膜磷脂酶A2(PL-A2)和前列腺素E2(PGE2)的形成和肉芽肿性反应，抑制自由基和过氧化脂的产生和形成［4］。

阿托莫兰(通用名:还原谷胱甘肽)(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有硫基(-SH)，是广泛存在于机体细胞内的小分子三肽化合物，广泛分布于机体各器官内，在肝脏浓度最高。它参与细胞内氨基酸运转、糖代谢和DNA合成调节，在拮抗外源性毒物、氧自由基损伤、调节机体免疫功能，维持细胞蛋白质结构和功能、抑制细胞凋亡发挥着重要的作用［5］。肝细胞受损时，给予还原型谷胱甘肽治疗，可以为GSH氧化酶提供还原剂，从而抑制或减少自由基产生，并通过提供活性硫基减少肝细胞及线粒体膜过氧化脂质体形成，并可活化体内抗氧化物岐化酶(SOD)，维持体内GSH浓度，化解有害的自由基，增强肝脏解毒功能，稳定细胞膜和线粒体膜，保护肝细胞，从而影响肝细胞的能量代谢。另外其可清除细胞内自发或酶促反应所产生的活性中间产物，从而在细胞抗氧化物过程中起保护作用［6］。另外相关研究表明，GSH对移植肾缺血再灌注损伤有明显保护作用，促进移植肾功能早期恢复［7］。故阿托莫兰对肝、肾等脏器功能有保护作用。

以上所知，二药单独使用对药物性肝损害均有治疗作用，联合应用，具有更好的保护肝细胞功能。从本资料结果分析可知，治疗组的疗效明显优于对照组，说明甘利欣联合阿托莫兰治疗肾移植术后药物肝损害有较好的疗效;在临床应用过程中，未有发现任何不良反应，安全可靠，并不需停用抗排斥药物，对移植肾功能无影响，值得临床推广应用。

1 张国庆，肖劲逐，车宪平，等.低浓度环孢素A在肾移植的临床疗效观察.中国全科医学，2009，12:1111-1113.

2 Lam PW，Wachs ME，Somberg KA，et al.Fibrosing cholestic hepatitis in renal transplant recipients.Transplantation，1996，61:378-381.

3 Mueller EA，Niese D，Mellein B，et al.Cyclosporine microemulsion formulation in transplantion:Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship.J Transplant Proc，1998，30:1694-1696.

4 赵晓燕，刘红侠，李晓学.甘草酸基础及临床研究进展.陕西中医，2006，27:1581-182.

5 茅尧生.还原型谷胱甘肽对创伤后肝损害的治疗.中华创伤杂志，2002，5:287.

6 张大志.还原型谷胱甘肽的作用机制及临床应用.药品评价，2006，3:385-390.

7 高文波，翁国斌.还原型谷胱甘肽对移植肾功能早期恢复保护作用的临床观察.现代实用医学，2009，4:375.