SLC26A4基因突变致前庭水管扩大家系分析
2011-06-05张帅张官萍陆钊群袁佛良魏凡钦
张帅 张官萍 陆钊群 袁佛良 魏凡钦
SLC26A4基因突变致前庭水管扩大家系分析
张帅1张官萍1陆钊群1袁佛良1魏凡钦1
目的 探讨SLC26A4基因突变与家系前庭水管扩大的相关性。方法 回顾性分析一个前庭水管扩大(enlarge vestibular aqueduct,EVA)家系的临床特征和基因检测结果及相关的听力学和影像学检查结果。结果先证者的母亲发生基因突变的位点IVS7-2 A>G是较常见的SLC26A4突变,父亲的1160C>T位点突变较为罕见;家系中1例患儿为双侧大前庭水管综合征,另1例患儿为双侧大前庭水管综合征伴内耳Mondini畸形,第三个孩子携带母亲的SLC26A4的突变基因,未表现出临床症状。结论 该家系SLC26A4基因突变为杂合突变,符合常染色体隐形遗传机制,导致Mondini畸形的突变位点还需进一步探索。
前庭水管扩大; Mondini畸形; 基因
前庭水管扩大(enlarge vestibular aqueduct,EVA)是内耳最常见的畸形,此种畸形在先天性聋患者中占5%~10%[1],具有家族聚集性。现报道一典型前庭水管扩大家系的临床特征和基因型检测结果。
1 临床资料
1.1 家系资料 接受检测的家系成员共8人,包括先证者的父母,3个孩子(按出生顺序分别为病例1~3),母亲的弟弟、弟媳、妹妹,其中2个孩子被确诊为双侧前庭水管扩大致双耳听力下降,余成员听力正常。
母亲孕育病例3后自愿要求行聋病基因产前诊断,签署聋病基因产前诊断知情同意书后,于妊娠8月时行超声引导下羊水穿刺抽取羊水,并抽取病例1、2,父母以及母亲的妹妹等人的外周血各3 ml送至北京解放军总医院进行GJB2基因全序列检测、SLC26A4基因IVS7-2A>G突变检测,以及线粒体基因1 494和1 555位点检测。
病例3出生后采集外周血,和母亲的弟弟、弟媳外周血各3 ml,送至中山大学附属第二人民医院行遗传性聋基因检测。父亲有一个妹妹,已有三个子女,均为正常,拒绝检查。基因检测结果如下:
图1 家系成员基因检测结果
所有成员均未发现GJB2基因致病突变,未发现线粒体基因1494及1555位点突变。PDS基因全序列分析:病例1和病例2均为IVS7-2A>G/1160C>T复合杂合突变,父亲为1160C>T杂合突变,母亲为IVS7-2A>G杂合突变,母亲的弟弟为IVS7-2 A>G杂合突变,母亲的弟媳和妹妹未发现基因突变。
病例3羊水穿刺及出生后基因检测均显示胎儿的基因型与母亲相同,为IVS7-2A>G杂合突变。病例3基因检测结果由于疑有母体血污染羊水,不能排除病例3羊水被母亲血液污染的可能性。
1.2 病例资料 对病例1~3进行听力学检查,包括声导抗、ABR、以线性调频信号(chirp)为刺激声的听性稳态反应(ASSR,简称Chirp-ASSR)以及颞骨薄层CT检查。
病例1,为先证者,女,2005年10月21日出生,出生时对声音反应良好,2岁左右一次颅脑外伤后家长发现其对声音反应变差,未予重视,3岁时仍不能说话,来中山大学附属第六医院行听力学、影像学等检查。2010年2月4日行Chirp-ASSR检查,发现右耳所有频率对任何强度均无反应,左耳500 Hz反应阈为95 d B n HL,1 000 Hz为100 dB n HL,2 000 Hz为100 d B n HL,4 000 Hz无反应(图2)。短声ABR检查发现双耳最大输出强度均不能引出可辨认波形。2010年5月14日行人工耳蜗植入术前行小儿行为测听,示双耳极重度听力损失,均有残余听力,双耳500 Hz处气骨导差疑为振动觉(图3)。颞骨CT发现双侧前庭水管扩大,宽约2.7 cm,并伴有双侧内耳Mondini畸形(图4、5)。
图2 病例1的Chirp-ASSR结果
图3 病例1的小儿行为测听结果
图4 病例1颞骨薄层CT,箭头示双耳蜗Mondini畸形
图5 病例1颞骨薄层CT,箭头示前庭水管扩大
图6 病例2的Chirp-ASSR检测结果
病例2,男,2008年1月1日出生,出生时对声音反应良好,1岁4个月时家长发现其对声音反应变差。在我院检查,声导抗示双耳同侧、对侧声反射均不能引出,短声ABR反应阈右耳85 dB HL,左耳65 d B HL。2009年11月13日行Chirp-ASSR检查示,右耳500 Hz反应阈为65 dB n HL,1 000 Hz为80 d B n HL,2 000、4 000 Hz无反应,左耳在500、1 000、2 000,4 000 Hz反应阈分别为60、65、65、65 d B n HL(图6),短声ABR左耳反应阈为90 dB n HL,右耳未引出可辨认波形。颞骨薄层CT检查提示双侧前庭水管扩大,宽约1.8 cm,管腔深达总脚深度(图7)。诊断为双侧大前庭水管综合征。先后验配右耳超大功率助听器,左耳大功率助听器,配合语训,定期行儿童言语测试评估疗效。随访过程中患儿多次上呼吸道感染导致分泌性中耳炎造成听力不稳定,对症治疗后,听力可恢复到发病前水平。
图7 病例2颞骨薄层CT,箭头示前庭水管扩大
病例3,2009年8月7日出生。出生后对声音反应良好,2月龄时在我院行听力检查,Chirp-ASSR结果示双耳反应阈除500 Hz在25 d B n HL外,其余频率均在0~5 dB n HL(图8),短声ABR右耳反应阈为25 d B n HL,左耳为35 d B n HL。胎龄8月和出生2月龄时接受基因学诊断。暂未行影像学检查。
图8 病例3的Chirp-ASSR检测结果
2 讨论
Valvassori等[1]用X线体层摄影对大前庭水管综合征的定义为从半规管总脚到前庭水管外口的1/2处直径≥1.5 mm,现被广泛接受。本研究中病例1和病例2颞骨薄层CT扫描提示前庭水管明显扩大,分别为2.7和1.8 cm,结合两者的临床症状,诊断并不困难。
SLC26 A4基因突变类型多种多样[2],有纯合突变、复合杂合突变以及单一的杂合突变等。本研究的家系中两例聋儿均为复合杂合突变,父母为单一的杂合突变。母亲发生突变的位点IVS7-2A>G是目前发现的在东亚人中最常见的SLC26A4基因突变[2,3];父亲的1160C>T位点突变较为罕见,第一次报道是2005年在台湾的前庭大水管患者群中发现[4],目前在国外尚未见报道。
本研究根据影像学和基因检测结果分析,病例1与病例2都有前庭水管扩大,病例1还伴有双侧内耳Mondini畸形。病例1与病例2的GJB2基因、线粒体基因1 494及1 555位点正常,PDS基因全序列分析均为IVS7-2A>G/1160C>T复合杂合突变,提示引起耳蜗Mondini畸形的突变位点可能并没有位于PDS基因、GJB2基因或线粒体基因上。
本研究结果进一步证实前庭水管扩大是一种常染色体隐性遗传性疾病,父母对病例1、2耳聋发病的遗传作用相同。因此,有必要通过产前基因诊断指导生育,以避免再次生育聋儿。病例3有50%的几率携带有致病突变基因。故建议病例1~3将来婚配时应对其配偶进行相应位点基因检测,以预防其生育耳聋后代。
1 Valvassori GE,Clemis JD.The large vestibular aqueduct syndrome[J].Laryngoscope,1978,88:723.
2 赵亚丽,王秋菊,李庆忠,等。95例前庭水管扩大核心家系SLC26A4基因特异突变图谱[J].听力学及言语疾病杂志,2008,16:171.
3 Park HJ,Lee SJ,Jin HS,et al.Genetic basis of hearing loss associated with enlarged vestibular aqueducts in Koreans[J].Clin Genet,2005,67:160.
4 Wu CC,Yeh TH,Chen PJ,et al.Prevalent SLC26A4 mutations in patients with enlarged vestibular aqueduct and/or Mondini dysplasia:A unique spectrum of mutations in Taiwan,including a frequent founder mutation[J].Laryngoscope,2005,115:1 060.
(2010-10-13收稿)
(本文编辑 周涛)
10.3969/j.issn.1006-7299.2011.05.025
R764.7+3
A
1006-7299(2011)05-0468-03
1 中山大学附属第六医院耳鼻咽喉头颈外科(广州 510655)
张官萍(Email:zgp401826@yahoo.com.cn)