高胆红素血症新生儿神经行为评估与听觉功能分析

谢晓梅 梁勇

高胆红素血症新生儿神经行为评估与听觉功能分析

谢晓梅1梁勇1

目的 探讨高胆红素血症对新生儿神经行为与听觉功能的影响。方法 对54例高胆红素血症新生儿（患儿组）及15例正常新生儿（正常组）进行神经行为评估（NBNA）、畸变产物耳声发射（DPOAE）及听性脑干反应（ABR）检查，再按NBNA评分结果将患儿组分为＜35分与≥35分两组，分别与正常组比较。结果 ①54例患儿平均NBNA评分为35.11±1.50分，显著低于正常儿（≥37分）（P＜0.001），其中，＜35分组18例（平均33.5± 0.99分）、≥35分组36例（平均35.92±0.97分），且NBNA评分与非生物听定向反应得分成正相关（r＝0.569）。②＜35分组及≥35分组ABR波Ⅴ潜伏期、Ⅲ－Ⅴ及Ⅰ－Ⅴ波间期较对照组显著延长（P＜0.05），但＜35分组与≥35分组间差异无统计学意义（P＞0.05）；三组间DPOAE通过率及各频率振幅差异无统计学意义（P＞0.05）。③12例患儿首次评估一周后再次行NBNA评估，得分显著增加（P＜0.05），19例42天后复查ABR，除反应阈和Ⅰ－Ⅲ波间期与首次检测结果无明显差异外，其他各波潜伏期及波间期均明显缩短（P＜0.05），DPOAE无明显改变（P＞0.05）。结论 高胆红素血症对新生儿神经系统尤其是听觉系统有损伤，可直接影响NBNA评分及ABR结果。NBNA与ABR联合应用，更有利于全面了解患儿病情，尤其是听觉系统受累情况。

高胆红素血症； 新生儿神经行为评估； 听性脑干反应； 畸变产物耳声发射

高胆红素血症是新生儿科常见病，在新生儿科住院患儿中占首位，高达30%～50%［1］。高胆红素血症是导致新生儿听力受损的最重要危险因素，有研究报道，高胆红素血症患儿听觉系统异常率高达28%，而且外周及中枢听觉系统均可受损，中枢听觉系统受损的概率高达18%，外周达16%［2］。小儿听神经病或听觉功能障碍中有约70%以上与高胆红素血症有关［3，4］，而低浓度的高胆红素血症就能引起患儿神经行为的改变，严重时可致核黄疸［5］。新生儿神经行为评估（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）能较好的发现新生儿脑功能的早期异常，是观察新生儿行为能力的指标，且其预测预后的敏感性和特异性高［6］，能够发现传统神经反射检查难以发现的中枢异常。NBNA评估包括20项，其中非生物听定向反应与听力直接有关，因此本研究拟通过分析高胆红素血症患儿ABR、DPOAE检测结果和NBNA评估得分，探讨高胆红素血症对新生儿神经系统尤其是听觉系统的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 研究对象为南方医科大学南方医院新生儿科2009年7月至2010年1月收治的54例高胆红素血症新生儿（患儿组），女22人，男32人，平均日龄为8.94±5.91天（3～39天），均符合新生儿高胆红素血症诊断标准。入选标准：胎龄37～42周（平均38.6＋3±1.11周），出生体重2 500～4 000 g（平均3 300.0±386.47 g），1 min Apgar评分≥8分（平均9.17±0.50分）；母亲无妊娠及分娩并发症；无先天性神经系统及耳疾患，未使用耳毒性药物，无特殊家族史；均经过声导抗测试排除中耳病变；血清胆红素浓度≥220μmol／L，平均363.84± 92.28μmol／L，病因主要有ABO溶血症、新生儿感染、头颅血肿、母乳性黄疸、G－6－PD缺乏及其他不能明确的病因等。同时随机选取同期出生的足月顺产、出生体重和阿氏评分正常的无高危因素和明显黄疸的15例（女7人，男8人）新生儿为对照组。

1.2 方法 患儿组均在入院后7天内（黄疸急性期）行NBNA评估、ABR及DPOAE检查，一周后行NBNA复评，并于生后42天复查ABR及DPOAE。在符合GB／T16403（1996）标准的隔声电屏蔽室中进行，测试仪器为美国Intelligent Hearing systems公司生产的Smart OAE耳声发射仪和Smart EP诱发电位仪，均于受试儿熟睡后进行测试，检查前清理外耳道残留物。①ABR以click声为刺激声，带通滤波100～3 000 Hz，观察时间为20 ms，叠加次数1 024次，以30 d B SPL为最低刺激强度，每次递加10 d B，直到波V出现为止，以波V出现的最低刺激强度为反应阈，高于40 dB SPL未引出波V则认为听力异常，同时观察声强为80 dB SPL时各波潜伏期及波间期。②DPOAE选用2个不等强度的初始纯音信号f1和f2（L1＝65 d B SPL，L2＝55 dB SPL，f2／f1＝1.2），共取0.5、0.7、1、1.4、2、3、4、6、8 k Hz 9个频率，以反应幅值高于本底噪声3 dB、9个频率中至少通过6个为DPOAE通过。③NBNA评估由新生儿科专业人员评定，其基本项目共20项，分5个部分：行为能力（共6项，包括对光习惯形成、对声习惯形成、对格格声反应即非生物听定向反应、对说话的脸反应即生物视听定向反应、对红球反应即非生物视定向反应、对安慰的反应）、被动肌力（共4项，包括围巾征、前臂弹回、腘窝角、下肢弹回）、主动肌张力（共4项，包括头竖立、手握持、牵拉反应、支持反应）、原始反射（共3项，包括踏步或放置、拥抱反射、吸吮反射）和一般评价（共3项，包括觉醒度、哭、活动度）。每项评分分为三级：0分、1分、2分，满分为40分。判断标准：评分＜35分提示有脑损伤的可能，正常儿评分≥37分［5］。

1.3 统计学方法 研究结果采用SPSS13.0统计软件进行统计处理。因正常儿评分≥37分，以37分为总体均数值，患儿组得分与正常组比较采用单样本t检验（因为对照组未进行NBNA评估，无相关数据）。NBNA得分与非生物听定向反应得分的关系采用Spearman相关分析，ABR波潜伏期、波间期、DPOAE各频率振幅是否有统计学差异采用one－way ANOVA检验，有统计学意义者进一步多重比较，方差齐性检验提示方差齐者用LSD法，方差不齐者用Dunnett’T3法；ABR反应阈正常率、DPOAE通过率等用卡方检验。复查前后结果采用配对t检验。

2 结果

2.1 NBNA评分结果 对照组未进行NBNA评定，患儿组平均NBNA评分35.11±1.50分，非生物听定向平均得分0.61±0.60分，其中，18例NBNA评分结果低于35分（＜35分组），平均33.5± 0.99分，占33.33%（18／54），非生物听定向得分平均0.22±0.43分；余36例NBNA评分均≥35分（≥35分组），平均为35.92±0.97分，非生物听定向平均得分0.81±0.58分。患儿组平均NBNA得分较正常儿得分（37分）［5］要显著偏低（t＝－0.925 0，P＜0.001）。失分项目主要在非生物听定向反应（54例共失75分），其次是生物视听定向反应（共失68分）、非生物视定向反应（共失55分）、头竖立（共失46分）。NBNA得分与非生物听定向反应得分呈显著正相关（P＜0.001），且相关关系密切（r＝0.569）。每例患儿非生物听定向反应得分及NBNA评分结果与ABR各波潜伏期及波间期无显著相关性（P＞0.05）。12例患儿于首次评估后一周进行了NBNA复评，两次得分结果分别为34.58± 1.93分及36.92±1.24分，差异有统计学意义（t＝－6.205，P＜0.001），即高胆红素血症患儿经治疗后神经行为评分可明显提高。

2.2 ABR结果 患儿组中18例（36耳）＜35分组中4耳（11.11%）ABR反应阈提高（2例双耳，其中1例双耳100 dB SPL未引出波形），36例（72耳）≥35分组中5耳（6.94%）反应阈提高（1例单耳，2例双耳100 d B SPL均未引出ABR波形），两组异常率差异无统计学意义（χ2＝0.136，P＝0.712），即评分低并不表示反应阈异常率就高。对照组ABR反应阈均正常。各组ABR波Ⅴ潜伏期及Ⅲ－Ⅴ、Ⅰ－Ⅴ波间期表1，可见对照组与其他两组波Ⅴ波潜伏期、Ⅲ－Ⅴ、Ⅰ－Ⅴ波间期差异有统计学意义（P＜0.05），但患儿组两组间ABR各波潜伏期及波间期差异无统计学意义（P＞0.05）。54例患儿中19例42天龄复查ABR，见表2，其中1例初查时双耳未引出ABR，复查时反应阈恢复至60 d B SPL。

表1 各组间ABR各波潜伏期及波间期比较（ms，¯x±s）

表2 19例高胆红素血症患儿两次ABR各波潜伏期及波间期比较（ms，¯x±s）

2.3 DPOAE结果 患儿组中35例进行了DPOAE检查，其中，＜35分组13例，3耳未通过（1例单耳，1例双耳）；≥35分组22例，6耳未通过（1例双耳，4例单耳）。对照组中也有2例单耳未通过但复查时均通过，其余均为通过。不同NBNA评分患儿组间DPOAE通过率无明显差异（χ2＝0.960，P＝0.619），各频率振幅也无明显差异（P＞0.05），即NBNA得分高低不能反映其DPAOE通过与否。对照组与患儿组DPOAE通过率差异无统计学意义（χ2＝0.311，P＝0.577），患儿组中14例进行了DPOAE复查，有2例单耳未过者42天复查均通过，1例双耳未通过者双耳ABR未引出，NBNA评分为36分，非生物听定向反应得分为0分，复查时双耳DPOAE仍未通过，但双耳ABR反应阈降低至60 dB SPL，NBNA复评分为38分，但非生物听定向反应得分仍为0分。两次检查DPOAE通过率无明显差异（χ2＝0.187，P＝0.666）。各频率振幅也无明显差异（P＞0.05）。

3 讨论

国内外研究认为胆红素对神经元的毒性机制主要分为三个步骤：聚集、结合、沉积，其中聚集、结合两个阶段对神经元的损伤是可逆的，临床可不表现出症状，称为新生儿亚临床型胆红素神经中毒症或新生儿胆红素脑病，而到了沉积阶段时，病变已不可逆，临床出现典型的神经功能异常症状即核黄疸，多留有后遗症［5］。

NBNA是对新生儿神经调节状态及其调节稳定性的评估，在高胆红素血症致轻微脑功能损害时，其神经节能力下降［6］。一般正常新生儿NBNA评分97%高于37分［7，8］，而本研究中患儿组评分平均35分左右，显著低于正常，因此高胆红素血症明显影响新生儿的NBNA得分。张亚京等［9］认为高胆红素血症可影响新生儿神经行为能力和智能发育。本组NBNA评分结果显示患儿组主要表现为行为能力和肌张力等得分下降，其中非生物听定向力下降最明显，与陈碧琴等［10］的报道一致，其次是生物视听定向反应及非生物视定向反应，这与高胆红素血症的神经毒害性密切相关。因高胆红素血症患儿血清中以未结合胆红素浓度上升为主，未结合胆红素为脂溶性物质，能够透过血脑屏障进入大脑，其损害的主要机制是使神经细胞突触膜Na＋－K＋－ATP酶活性降低，Na＋泵功能衰竭，致使细胞能量代谢水平下降。同时Na＋泵功能衰竭可致使谷氨酸（Glu）等兴奋性氨基酸持续释放，逆浓度摄取回收减少，造成急性与迟发性神经细胞的损害；还可致使胞内Ca2＋超载，活化蛋白水解酶，使细胞水肿溶解，凋亡、坏死，从而影响患儿的状态变动调理能力。从文中结果看NBNA得分与非生物听定向反应得分显著正相关，说明高胆红素血症对神经系统的毒害作用在听觉系统表现尤为明显。因此，对高胆红素血症患儿NBNA评分低于37分尤其是低于35分时，要高度重视，防止全身器官损害，尤其是听力的进一步损害及胆红素脑病的发生。

Jiang等［2］的研究认为高胆红素血症对听觉中枢与外周均可造成损害，文中结果可见高胆红素血症患儿ABR波Ⅲ潜伏期及Ⅲ－Ⅴ、Ⅰ－Ⅴ波间期均较对照组延长，尤其是评分低于35分者，说明高胆红素血症患儿听觉中枢受到了损害。国外学者［11，12］对Gunn大鼠研究表明螺旋神经节、听神经、耳蜗核是胆红素易损部位，而耳蜗毛细胞未发现明显异常。袁欣等［13］研究也发现高胆红素血症患儿与对照组耳声发射通过率无显著差异，而ABR通过率却有显著差异。文中不同NBNA得分组间以及与对照组间DPOAE通过率均无显著差异，即不能认为NBNA评分低DPAOE通过率就低，说明胆红素造成的听损伤部位主要位于蜗后，即听神经及颅内的听觉传导通路。

从复查结果看，高胆红素血症患儿治疗一周后NBNA得分显著高于治疗前初次评分，所以NBNA是评价高胆红素血症影响的敏感指标［6］，而且高胆红素血症对神经行为的影响是可逆的，且恢复较快；19例患儿42天龄时复查ABR，除Ⅰ－Ⅲ波间期和反应阈无明显差异外，其他各波潜伏期及波间期均较初次检查时缩短，其中1例初查时双耳未引出ABR波形，随访6月时反应阈恢复至60 dB SPL。说明ABR检测高胆红素血症对听觉系统的影响也是比较敏感的［14，15］，高胆红素血症对听觉系统的损害多数也是可逆的［16，17］。所以只要早发现、早诊断、早治疗，都有望将高胆红素血症的损害减到最低甚至完全康复。

综上所述，NBNA评估在评价高胆红素血症所致脑功能损害时相当敏感，而且资料显示高胆红素血症患儿NBNA评估的改善要先于ABR恢复正常［10］。因此NBNA评估，尤其是其中的非生物听定向反应等与听力有关的评估项目对听力是否受损能起到一定的提示作用，但因其容易受到主观因素的影响，确诊还需依赖于ABR、DPOAE等客观听力检查，尤其是ABR检查。若联合应用NBNA评估与ABR评价高胆红素血症对新生儿的影响，则能更全面的了解患儿的病情。

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（2010－12－01收稿）

（本文编辑 周涛）

The Relationship Between Neonatal Behavioral Neurological Assessment and Auditory System Function in Hyperbilirubinemia Newborns

Xie Xiaomei，Liang Yong
（Department of Otorhinolaryngology－Head and Neck Surgery，Nanfang Hospital，Southern Medical University，Guangzhou，510515，China）

Objective To explore the relationship between neonatal behavioral neurological assessment and auditory system function in hyperbilirubinemia newborns.Methods 54 neonates with hyperbilirubinemia and 15 nomal neontes recieved neonatal behavioral neurological assessment（NBNA），auditory brainstem response（ABR）and distortion product otoacoustic emissions（DPOAE）.Then according to the NBNA scores，the subjects were divided into groups with＜35 scores and≥35 scores.The results were then compared with nomal group，and followed up if there are abnomal in the examines.Results There were 18（36 ears）in group with＜35 scores and 36 neonates（72 ears）in the groups with≥35 scores.The neonates with hyperbilirubinemia had significantly lower scores compared with the nomal neonates，and the scores of NBNA showed significantly and closely positive correlation with nonbiological drectional hearing respone.The wave V latencies and III－V，I－V interwave intervals of the ABR were significantly different and prolonged in comparison with the control group（P＜0.05）.However similar results were found between the＜35 scores and≥35 scores groups in all of the parameters of ABR.The inducing rate and amplitude of DPOAE showed no significant difference among the 3 groups（P＞0.05）.During the follow up，the ABR latencies and interwove intervals except for interwove latencyⅠ－Ⅲwere significantly shorter，and had a significantlyhigher NBNA scores.The inducing rate and amplitude of DPOAE also showed no significant difference.Conclusion Hyperbilirubinemia is toxic to the nervous system，especially the auditory system which can directly influence the ABR and NBNA results.The application of the combined NBNA and ABR can be useful to diagnose the neonatal hyperbilirubinemia.

Hyperbilirubinemia； Neonatal behavioral neurological assessment（NBNA）； Auditory brainstem response（ABR）； Distortion product otoacoustic emissions（DPOAE）

10.3969／j.issn.1006－7299.2011.05.006

时间：2011－6－24 11：08

R764.04

A

1006－7299（2011）05－0409－04

1 南方医科大学南方医院耳鼻咽喉头颈外科（广州 510515）

谢晓梅，女，江西人，硕士研究生，主要研究方向为临床耳科学。

梁勇（Email：yliang＿2006＠126.com）

网络出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20110624.1108.004.html