阿卡波糖对糖耐量降低合并心血管疾病患者干预治疗的临床研究

王锡惠 李芳

新药物和新技术的不断涌现，并未改变心脑血管死亡率上升的趋势。“糖尿病就是心血管疾病”的临床新理念早已在国内外叫响。高血压基础上新发DM患者的卒中发生率高。

2007 ESC/EASD糖尿病、糖耐量降低和心血管疾病指南指出高血糖是心血管疾病的重要危险因素[1]。2型DM的诊断不及时，确诊时已有50%的患者出现心血管疾病临床表现[2]。2007年，欧洲心脏病学学会和欧洲糖尿病研究协会在共同制定的糖尿病、糖耐量降低与心血管疾病的联合指南中指出：糖尿病和心血管疾病就像是一枚硬币的正反面，常伴随出现[3]。高血糖和无症状2型糖尿病早期最好行OGTT试验，检测空腹和2小时餐后血糖。

本研究通过观察试验对象服用阿卡波糖后心血管事件（急性心肌梗死、新发生的心绞痛、充血性心力衰竭等）发生率，并和对照组进行比较，以评价阿卡波糖治疗对明确的心血管疾病合并糖耐量降低的患者未来心血管事件风险的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2008年1 月～5月在我院心内科及内分泌科门诊及住院的IGT患者。IGT诊断按1999年WHO有关IGT的诊断标准。患者的纳入标准：①既往2型糖尿病病史；②3个月内发生过心血管事件（心肌梗死、心绞痛或卒中）；③心力衰竭Ⅲ或Ⅳ级；④正在进行或计划进行心血管手术；⑤有肝脏疾病；⑥对α-葡萄糖苷酶抑制剂不能耐受。

1.2 研究方法

采用随机双盲安慰剂对照试验。随机序列由统计师用SPSS13.0软件自动生成，120个随机号被等分为两组，随机分配表经加密后保存于计算机。本院药剂科制备与阿卡波糖（拜唐苹，拜耳医药保健有限公司）外观一致的安慰剂。将符合入选标准的120位患者根据试验设计方案随机分成试验组与对照组。治疗组给予阿卡波糖，给药方式遵循“小剂量开始、逐渐增量”的方法，即最初将给予患者小剂量阿卡波糖（25mg，tid），而后逐渐增量至最大剂量（100mg，tid）以使其疗效达到最优化。对照组给予等量的安慰剂。由药房控制给药方案，试验实施者及患者均不知分组及给药情况。

所有患者在接受治疗期间均被指导采取降低体重或维持体重的合理膳食方案，并且鼓励进行定期锻炼，每次随诊时均予以重复指导。试验方案经伦理委员会审查批准，所有患者签署知情同意书。试验设计者及药师不参与试验实施及结果测量。对全部入选病例随访1.5年，主要结局指标如下：随机化后首次发生心血管死亡、心脏停搏复苏、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中的时间；次要结局指标如下：随机化至新发2型糖尿病确诊的时间、以及至个体心血管事件或死亡的时间。心肌梗死的定义为：临床有心肌缺血症状、血心肌酶升高和心电图改变，确立临床诊断至少应具备三项标准中的两项。

1.3 统计学处理

采用SPSS13.0软件进行统计分析。计量资料用卡方检验，以P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

受试者的临床基线特征：试验组（服用阿卡波糖）与对照组（服用安慰剂）相比，两组患者的性别、年龄、体重指数、血压、基础心率、空腹血糖、服75g葡萄糖两小时血糖均无显著性差异（P＞0.05）。试验组吸烟人数多于对照组、外周血管病患者少于对照组。两组患者的冠心病病史和治疗无差异。见表1。

表1 两组患者的临床基线特征

表2 两组患者随访期间新发心血管事件数

试验结果显示，阿卡波糖可能显降低IGT患者心血管事件的发生率，其中急性心肌梗死的发生率减少11.67%，新发生的心绞痛减少11.67%，充血性心力衰竭的发生率减少13.33%，总的心血管事件减少36.67%。见表2。

3 讨论

糖耐量受损人群是一组具有多种代谢异常因素的特殊高危人群，糖耐量低减(IGT)作为2型糖尿病发病的重要中间状态已经得到广泛公认。

近年来的研究表明，糖耐量受损(IGT)者不仅存在胰岛素分泌和作用的缺陷，具有发生2型糖尿病的倾向，而且具有高度发生心血管疾病的危险性[4]。Broenlee研究表明，糖尿病与心血管病变具有同样的病理基础，即过度氧化应激所导致的炎性反应。早期的血糖升高加重了细胞内的代谢负荷，在线粒体的电子传递链产生过量反应性氧化产物(ROS)，激活核转录因子κB，启动炎症过程。这一过程：①刺激血管内的组织因子的产生；②激活血管内补体系统；③在早期动脉硬化斑块中的聚集；④与脂蛋白结合，增加低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)被巨噬细胞吞噬等，可引起内皮的炎症过程，从而激活动脉粥样硬化进程，使糖尿病患者的大血管病变危险性和心血管事件危险性明显增加。

α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖的特点为延缓肠道碳水化合物的吸收，可以阻断餐后血糖升高导致的胰岛素分泌功能障碍和胰岛素抵抗，进而阻断这个恶性循环[5]。另外阿卡波糖还可显著降低D-二聚体和凝血素片段水平，而这都是凝血功能的重要标记物[6]。因此阿卡波糖不仅可以控制餐后血糖、控制体重、降低血脂等心血管疾病危险因子，而且可以改善患者的血液高凝倾向[7-9]。

本研究表明阿卡波糖可以有效地降低心血管疾病危险。结果显示，试验组有4例发生急性心肌梗死，对照组11例，即阿卡波糖使IGT患者的急性心肌梗死危险降低11.67%；而其他心血管事件的发病率，试验组均比对照组低。综合试验期间发生所有心血管事件的病例，试验组为12例，对照组为34例。阿卡波糖使糖耐量降低患者发生心血管事件的危险下降36.67%，说明，阿卡波糖可显著降低IGT患者心血管事件的发生率。

综上所述，糖耐量降低患者服用阿卡波糖能够降低进展为2型糖尿病的危险，并能降低发生包括心肌梗死在内的心血管事件的危险。

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