他汀类药物治疗慢性心力衰竭的Meta分析

董改英

(天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

慢性心力衰竭(CHF)是各种心脏疾病发展的严重阶段，随着对其发生机制认识的不断深入，治疗模式也发生了改变。研究显示，慢性心力衰竭患者炎性细胞因子肿瘤坏死因子α(TNF－α)、白细胞介素6(IL－6)和C反应蛋白(CRP)表达水平升高，并与疾病的严重程度密切相关。他汀类药物可通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶减少胆固醇的合成而产生调脂作用，同时，一些研究还证实其具有较强的非调脂作用，其中包括降低血浆中上述炎性细胞因子的水平。笔者对近来国内应用他汀类药物治疗慢性心力衰竭的随机对照试验进行Meta分析，旨在收集相关研究证实他汀类药物的非调脂作用，为临床治疗提供参考依据。

1 资料与方法

以“心力衰竭”“他汀类药物”“细胞因子”为检索词，检索中国医院数字图书馆期刊全文数据库和维普全文电子期刊2006年至2010年国内生物医学期刊公开发表的、有关他汀类药物治疗心力衰竭的随机对照试验(RCT)或临床对照试验(CCT)的中文文献。纳入标准:按纽约心脏病学会(NYHA)的心功能分级标准分级;常规干预治疗包括利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、洋地黄等;观察指标的实验室测定方法一致;分别记录各组用药前后观察指标的变化及样本量的大小;治疗前两组有关参数与观察指标差异无统计学意义(P＞0.05)。排除标准:采用其他评价指标或综述的文献。

采用RevMan 4.2软件进行Meta分析。所有观察指标均为计量指标，故采用加权平均数(weighted mean difference，WMD)及95%CI作系统评价。当WMD的95%CI＜0时提示试验药物可降低该指标，＞0时提示可升高该指标。纳入研究的文献异质性齐性检验采用χ2检验，当异质性检验结果提示各项研究之间具有同质性(P＞0.05)，可采用固定效应模型进行合并分析;反之，当各研究间存在异质性(P＜0.05)，则采用随机效应模型(dersimonianlaird)进行Meta[1]分析。

2 结果

2.1 纳入研究的一般情况

共检索到潜在相关研究205项，初步筛选文献18项，其中2篇为综述性文献，3项研究为治疗有效率临床观察，故予以剔除;1项研究中白细胞介素6的实验室检验结果与正常值范围相差较大且未注明检验方法，1项内容为治疗组与对照组差值的描述性资料，缺乏详细对照的计量资料，故均未纳入。最终纳入Meta分析的研究共11项902例，其中阿托伐他汀7项，辛伐他汀2项，氟伐他汀1项，普伐他汀1项。各项研究的一般情况见表1。

表1 11项研究的基本情况

2.2 观察指标的Meta分析

各指标变化分析如下。

总胆固醇:共比较了采用联合治疗方案的7项研究，纳入患者581例，治疗组299例，对照组282例。经异质性检验，结果显示各研究间有异质性(χ2=24.02，P ＜ 0.000 5)，故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示(图1 A)，与对照组比较，他汀类药物治疗组患者总胆固醇降低 0.99[95%(CI)0.82－1.17]。

低密度脂蛋白胆固醇:共比较了采用联合治疗方案的5项研究，纳入患者456例，治疗组233例，对照组223例。经异质性检验，结果显示各研究间有异质性(χ2=22.14，P=0.000 2)，故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示(图1 B)，与对照组比较，他汀类药物治疗组患者低密度脂蛋白胆固醇降低0.63[95%(CI)0.41 － 0.85]。

C反应蛋白:共比较了采用联合治疗方案的4项研究，纳入患者400例，治疗组205例，对照组195例。经异质性检验，结果显示各研究间有异质性(χ2=16.57，P=0.000 9)，故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示(图1 C)，与对照组比较，他汀类药物治疗组患者 C 反应蛋白降低 4.46[95%(CI)3.58－5.35]。

左室射血分数:共比较了采用联合治疗方案的9项研究，纳入患者721例，治疗组380例，对照组341例。经异质性检验，结果显示各研究间有异质性(χ2=20.02，P=0.01)，故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示(图1 D)，与对照组比较，他汀类药物治疗组与患者左心室射血分数升高7.03[95%(CI)5.88 － 8.19]。

肿瘤坏死因子α:共比较了采用联合治疗方案的3项研究，纳入患者226例，治疗组124例，对照组102例。经异质性检验，结果显示各研究间有异质性(χ2=10.47，P=0.000 5)，故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示(图1 E)，与对照组比较，他汀类药物治疗组患者肿瘤坏死因子α表达水平降低0.35[95%(CI)0.11 －0.59]。

白细胞介素6:共比较了采用联合治疗方案的2项研究，纳入患者150例，治疗组86例，对照组64例。经异质性检验，结果显示各研究间有异质性(χ2=4.95，P=0.03)，故采用随机效应模型对数据进行Meta分析。结果显示(图1 F)，与对照组比较，他汀类药物治疗组患者白细胞介素6表达水平降低22.31[95%(CI)6.13 － 38.5]。

3 讨论

慢性心力衰竭是各种心脏疾病发展至晚期或终末期的表现，患者处于慢性炎症状态，当发生心肌损伤、周围组织缺氧时，可导致心肌自身释放促炎细胞因子，该释放作用在肾上腺素等作用下被增强，促炎细胞因子被激活，诱发心肌细胞凋亡、坏死，最后引起心肌重构、心脏扩大。因此，降低慢性心力衰竭患者血浆细胞因子水平，可以减缓心肌损伤的进程，保护和改善患者的心脏功能。C反应蛋白是炎症急性时相反应最主要、最敏感的标志物之一，合成与促炎细胞因子有着密切关系，可由炎症细胞因子如肿瘤坏死因子α和白细胞介素6诱导产生[13]。本研究结果显示，他汀类药物可在发挥调脂作用的同时，还可通过降低血浆炎症细胞因子的水平，减少C反应蛋白的生成，从而减轻炎细胞对心肌的损害，发挥保护心功能、抑制心室重构的作用。

图1 患者观察指标变化的Meta分析

目前对心力衰竭的治疗模式已从以往单纯改善血流动力学的模式，转向以血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂和利尿剂等的联用治疗，能够降低慢性心力衰竭的病死率。β受体阻滞剂美托洛尔能明显减轻心室重构、改善心力衰竭，是通过降低了升高的B型脑钠肽(BNP)水平，对肿瘤坏死因子α则无影响。这提示，他汀类药物的心肌保护作用的途径与常规治疗模式有所不同。

本研究的局限性在于，Meta分析的客观性和准确性依赖于全面和高质量的文献支持。然而大多数国内文献虽将随机对照试验应用于研究中，但文献质量普遍较低，尽管通过计算机检索、文献阅读、手工筛选的方法尽可能地在纳入标准、研究方法上统一到同一标准，这在一定程度上限制了资料的质量与全面性。因此，还尚需纳入更多高质量随机双盲对照试验的严谨数据加以证实。

[1]唐健元，马 莉.Meta分析与药物评价[J].药物流行病学杂志，2008，17(4):265－267.

[2]陈文权，王忠全.阿托伐他汀对慢性心力衰竭患者C－反应蛋白水平及心功能的影响[J].农垦医学，2009，31(1):42－43.

[3]王敬民，徐 青，韩建秋，等.心衰对心功能和细胞因子的影响[J].浙江临床医学，2007，9(12):1 619 －1 620.

[4]吴根喜，王凤伟，唐卫华.辛伐他汀辅助治疗慢性心力衰竭的临床观察[J].中国误诊医学，2008，8(6):1 314－1 315.

[5]吴 辉，刘晓方.慢性心力衰竭患者细胞因子的变化及阿托伐他汀的干预研究[J].宁夏医学杂志，2007，29(2):109 －111.

[6]吴玉国，宋贵峰，李 松，等.阿托伐他汀对慢性心力衰竭患者心功能变化及C－反应蛋白、脑利尿钠肽水平的影响[J].华西煤炭医学院学报，2007，9(4):471 －472.

[7]夏合中.阿托伐他汀对慢性心力衰竭患者血浆N端脑钠素前体水平及心功能的影响[J].医药论坛杂志，2008，29(21):30－32.

[8]邢信好.阿托伐他丁对慢性心力衰竭患者血清CRP及BNP水平的影响[J].山东医药，2009，49(33):82.

[9]喻 虹.阿托伐他汀对慢性心力衰竭患者炎症因子及心功能的影响[J].临床内科杂志，2009，26(3):210.

[10]朱源生.辛伐他汀对慢性心衰患者心功能和炎性因子的影响[J].实用临床医药杂志，2009，13(11):52 －53.

[11]李向阳.普伐他汀对心力衰竭血浆脑钠素及心功能的研究[J].中国现代医生，2008，46(13):28 －29.

[12]陶志刚，徐 雁，王洪敏.慢性心力衰竭患者阿托伐他汀治疗前后血清MMP－9和C反应蛋白的变化及意义[J].山东医药，2008，48(46):43－44.

[13]张继雁，葛晓冬.他汀类药物治疗慢性心力衰竭的机制[J].医学综述，2009，15(2):276 －279.