丙硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关小血管炎的临床特点

韩安群 方华伟

(嘉兴市第二医院,浙江 嘉兴 314000)

丙硫氧嘧啶(PTU)是目前治疗甲状腺功能亢进症(甲亢)最常用的药物之一,其不良反应包括皮疹、粒细胞减少或缺乏、肝功能损害以及药物性狼疮等。1993年国外就有PTU引起抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)阳性的报道[1],近年来国内关于PTU引起ANCA阳性的文献报道日益增多,并逐渐引起临床重视。现将本院近5年收来收治的6例PTU引起的ANCA相关性小血管炎患者的临床特点报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2007年12月～2010年12月在本院确诊的Graves的病例,并接受正规PTU治疗,服药前ANCA测定均为阴性而PTU治疗期间出现血管炎症状,并出现ANCA(P-ANCA或C-ANCA)阳性,排除系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎、韦格纳肉芽肿及其他结缔组织病,并坚持门诊随访的病例共6例。其中男1例,女5例,平均年龄(30.3±10.6)岁。临床表现:所有患者在服用PTU期间出现相关临床症状,其中皮疹5例,发热4例,关节痛3例,肌肉痛1例。实验室检查:贫血6例,微量白蛋白尿(MAU)6例,镜下血尿4例,ANCA阳性6例,髓过氧化物酶(MPO)阳性5例,蛋白酶3(PR3)1例。6例临床资料详见表1。

表1 6例患者的临床资料及实验室检查结果

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 出现小血管炎相关症状后停用PTU,改口服他巴唑片,如出现粒细胞缺乏症状,则转外科行双侧甲状腺次全切除术。每月监测FT3、FT4及FSH。有微量白蛋白尿伴镜下血尿者,仅停用PTU,未加用其他治疗;大量蛋白尿患者停药后给予泼尼松40mg/d,口服。

1.2.2 检测方法 微量白蛋白尿测定:患者留取24小时尿并记录尿量,以散射比浊法测定(采用德国西门子BN-II进行检测)。P-ANCA采用间接免疫法(IIF)测定,以已知的高度纯化的髓过氧化物酶(microperoxidase,MPO)为固相抗原,应用ELISA法检测血清中的抗MPO抗体,夹心法检测血清中抗蛋白酶(PR3)抗体。

1.3 统计学处理 观察微量白蛋白尿排泄量、PANCA转阴时间与PTU服用时间的关系。采用SPSS18.0统计软件统计。

2 结 果

2.1 治疗结果 5例停用PTU改口服他巴唑片后关节痛、肌痛及皮疹等临床症状很快缓解,1例出现粒细胞缺乏症状,转外科行双侧甲状腺次全切除术后,未再出现甲亢症状。所有患者每月监测FT3、FT4及FSH,均正常。有微量白蛋白尿伴镜下血尿者,仅停用PTU,未加用其他治疗,蛋白尿及镜下血尿逐渐好转;2例大量蛋白尿患者停药后口服泼尼松40mg/d,4周后蛋白尿降至正常范围,以后每周减量,目前已停用泼尼松。随访1年,患者抗MPO和抗PR3抗体均转阴。停药后P-ANCA转阴时间5～12个月,平均(9.83±2.64)个月。

2.2 统计分析 微量白蛋白尿的排泄量[(203.80±81.06)mg/L]与PTU服用时间[(39.00±9.80)个月]有关(P=0.017),而ANCA转阴时间[(9.83±2.64)个月]与PTU服用时间[(39.00±9.80)个月]无关(P=0.257)。详见图1。

图1 尿微量白蛋白、ANCA转阴时间与服药时间的关系散点图

3 讨 论

PTU在外周组织有抑制T4转化为T3的作用,是目前最常用的抗甲状腺药物之一,其常见不良反应有肝损伤、粒细胞减少等。目前认为以往文献报道的PTU引起的药物性狼疮或狼疮样综合征实际上就是PTU引起的ANCA阳性小血管炎[2-3],总的发生率约1%～5%[4]。

ANCA是系统性血管炎患者的一类自身抗体,是近十年来逐渐被临床用于诊断原发性小血管炎的一种特异性血清学指标,分为胞浆型(C-ANCA)和核周型(P-ANCA),ANCA有多种靶抗原,目前临床上检测以MPO和PR3靶抗原为主,ELISA法测定C-ANCA阳性者往往呈PR3抗体阳性(PR3-ANCA),而P-ANCA往往呈MPO抗体阳性(MPOANCA)。MPO-ANCA阳性的血管炎包括原发性血管炎(显微镜下多血管炎,Churg-Strauss综合征)、继发性血管炎等。随着对ANCA研究的深入,在其它非原发性小血管炎疾病中也发现有ANCA出现,其中药物诱导的ANCA相关小血管炎近年来引起临床关注。Yu等[5]研究发现,PTU导致的ANCA阳性患者中约1/15会出现血管炎症状,约占药物性血管炎的90%[6]。文献报道PTU诱导的ANCA阳性血管炎临床表现多样,有发热、皮疹、关节肌肉疼痛、贫血及肺、肾等多器官受累[7]。本组结果发现,PTU引起的血管炎临床表现有发热、关节痛、肌痛、皮疹等症状,以皮疹(5例,83.33%)和发热(4例,66.67%)最为常见。脏器的损害主要以肾脏为主,本组6例均出现肾脏损害,表现为微白蛋白尿4例及大量白蛋白尿2例。

PTU引起的ANCA相关性小血管炎的发病机制尚不清楚,有作者认为可能是中性粒细胞释放过氧化酶能使丙硫氧嘧啶转化为毒性代谢产物,这种代谢产物与中性粒细胞结合后具有免疫原性,活化B细胞产生自身抗体,丙硫氧嘧啶的毒性产物、ANCA及中性粒细胞释放的氧自由基等损伤小血管,引起小血管炎[8]。本组相关性分析结果显示,微量白蛋白尿的排泄量与PTU服用时间呈 正相关,可能与服药时间长者PTU与MPO接触时间长,产生的毒性代谢及自身抗体等物质在体内存在的时间也相应较长,使肾脏损害加重,白蛋白排泄增加有关。另外,研究结果还提示,P-ANCA转阴时间与PTU服用时间无关,具体机制尚待研究。

一旦出现PTU引起的ANCA相关性小血管炎,均应立即停用PTU,再根据临床表现、脏器受累程度及抗体滴度决定是否应用激素、免疫抑制剂及血浆置换等治疗。对微量白蛋白尿(30～300mg/L)患者只给予停用PTU,临床症状可逐渐消失;而对于大量蛋白尿(＞300mg/L)患者除了停用PTU外,需加用糖皮质激素干预治疗。

[1] Dolman K M,Gans R O,Vervaat T J,et al.Vaseulitis and antineu

trophil cytoplasmic autoantibodies associated with propyhhiouracil therapy.Lancet,1993,342(8872):651

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[3] Kitahara T,Hiromura K,Maezawa A,et al.Case of propyhhiouracil induced vasculitis associated with anti-‘neutrophil cytoplas-mic antibody(ANCA):review of literature.Clin Nephrol,1997,47:336

[4] Zhao M H,Lockwood C M.Azurocidin is a novel antigen for antineutrophil cytoplasmic autoantibodies(ANCA)in systemic vascutilis.Clin Exp Immunol,1996,103:397

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[8] 王楠,倪江洪,周晓东,等.丙硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肺小血管炎.药物不良反应杂志,2009,11(1):56