-765G>C COX-2基因多态性与胃癌易感性的Meta分析

张振勇，梁媛，吴荣

（中国医科大学附属盛京医院第二肿瘤科，沈阳 110022）

胃癌，位居所有肿瘤第四位，是导致癌性死亡的最主要原因之一［1，2］。近年来的研究表明，胃癌组织中环氧化酶-2（cyclooxygenase enzyme-2，COX-2）的-765G>C基因多态性呈高表达，且与肿瘤分期、H.pylori感染及淋巴结转移密切相关［3］。-765G>CCOX-2基因可能是胃癌发生的重要因素，它与凋亡抑制、促进转移和肿瘤血管形成密切相关［4~7］。本文运用Cochrane系统评价方法，选取已在国内外公开发表的研究765G>CCOX-2基因多态性与胃癌易感性的相关文献进行Meta分析，以阐明二者之间的关联。

1 材料与方法

1.1 文献检索

计算机检索 MDELINE、EMBASE、CBMdisc、中国期刊网全文数据库、维普资讯网中文科技期刊数据库、万方数据库，并追查所有纳入文献的参考文献。检索年限从建库至2010年4月。英文检索主题词为 COX-2，polymorphism 和 gastric cancer，中文主题词为环氧化酶，基因多态性和胃癌。并手工检索相关杂志、会议论文集、学位论文汇编、政府文献、科技报告、技术档案、药品说明书等。

1.2 方法学质量评价

临床试验方法学质量评价由两位研究者独立完成，并通过讨论解决所有分歧。研究的方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的非随机对照试验质量评价量表进行评价。质量评价的项目包括研究基线相似性、诊断标准、分组方法、病例纳入情况及混杂因素的控制，每个项目为0~2分，记分为0~10分，1~5分为低质量研究，6~10分为高质量研究。

1.3 数据提取

由2位研究者独立阅读文题、摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合纳入标准的试验进一步阅读全文，以确定是否真正符合纳入标准，并交叉核对，对于难以确定是否纳入的试验，通过讨论解决分歧。数据提取由2位研究者独立完成。

1.4 纳入排除标准

纳入在国内外已发表的研究-765G>CCOX-2基因多态性与胃癌易感性的相关临床对照研究，病例组均为病理明确诊断为胃癌的患者，对照组为正常人或胃良性疾病患者，语言不限。排除无对照、数据不全、无原始数据、病例报告、综述性文献及重复发表的低质量研究等。

1.5 统计分析

Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件。计数资料以优势比（OR），连续变量采用标准权重均差（SMD）表示，并给出其95%CI。当试验存在统计学异质性时，用随机效应模型进行合并分析，反之用固定效应模型。

2 结果

2.1 试验特征与质量

初检得到114篇文献，阅读标题和摘要进行初筛，排除106篇不符合纳入标准的文献，最终纳入8篇文献［8~15］。仔细查阅全文及电话联系作者补充相关内容后，8篇文献共包括3880例病人，其中病例组1617例，对照组2263例。纳入研究的特征见表1。

表1 纳入8项随机对照研究的基本特征及质量评价Tab.1 Characteristics and quality assessment of 8 included case-controlstudies

2.2 Meta分析结果

Meta分析结果表明，异质性检验提示各研究间存在异质性（P<0.000 01，I2=89%），采用随机效应模型分析，-765C等位基因与胃癌发生的易感性有一定的相关性（OR=1.71，95%CI：1.01-2.90，P=0.05）（图1）。根据种族不同进行亚组分析，结果提示在高加索人中-765C等位基因不是胃癌的易感性因素（OR=1.19，95%CI=0.65-2.15，P=0.58），在亚洲人（OR=1.87，95%CI=1.19-2.94，P=0.006） 和印度人（OR=8.38，95%CI=4.34-16.16，P<0.000 01）中是易感性因素。然而，在荷兰人中-765G等位基因是胃癌的易感性因素（OR=0.53，95%CI=0.33-0.87，P<0.000 01）（图 1）。剔除 Saxena等［13］和 Sitarz等［14］的研究进行敏感性分析发现，2次结果基本接近（OR=1.59，95%CI=1.08-2.35，P=0.02）。发表偏移采用倒漏斗图评价，结果显示图形不对称提示存在发表偏移，考虑发表偏移可能与小样本研究或阴性结果的研究不易被发表有关。

3 讨论

胃癌是由生物因素、环境因素和宿主因素共同作用，多阶段，多步骤的衍进而成的恶性疾病.经典流行病学调查结果认为，胃癌主要与重盐、喜食腌渍、熏烤等含亚硝酸盐食品及慢性胃疾病史等因素关系密切，多食新鲜蔬菜水果则具有降低胃癌危险性的作用［16］。然而近年来我国居民饮食结构发生了较大变化，总体趋于合理，但胃癌死亡率的下降趋势并不明显，有些地区甚至仍呈上升趋势。因此，人们把胃癌发生的研究重点转移到生物和遗传因素上。

图1-765 G>CCOX-2基因多态性与胃癌易感性关系的Meta分析（以种族为亚组分析）Fig.1 Meta-analysis of the association between-765G>C COX-2 polymorphism and susceptibility to gastric cancer by subgroup analysis of ethnicity

有关COX-2基因多态性的研究早有报道，但许多基因多态性与胃癌的发生不相关。然而，-765G>C却是其中最常见且与胃癌易感性关系最密切的COX-2基因多态性之一［17］。本次Meta分析研究表明-765G>C基因多态性与胃癌易感性的关系密切，并且-765C等位基因是胃癌的危险因素。由于存在明显异质性，我们根据种族不同进行亚组分析发现，在高加索人中-765C等位基因不是胃癌的易感性因素，但在亚洲人和印度人中是易感性因素。有趣的是，在荷兰人中-765G等位基因是胃癌的易感性因素。敏感性分析剔除了 Saxena等［13］和Sitarz等［14］的研究，因其种族较少见且结果权重异常。敏感性分析结果与原始结果基本一致，进一步证实了原始结果的真实性。近来张丹等［18］研究表明COX-2-765G＞C位点：GC基因型在胃癌高发区及低发区中胃癌组（18.4%，13.6%）中的分布频率都明显高于胃癌前病变组（6.8%，7.5%）和健康对照组（7.7%，6.7%）。但癌前病变组与健康对照组相比则无统计学意义（P＞0.05）。此研究同样证明了C基因携带者具有显著增高的胃癌发病风险。

但是胃癌是一种多因素、多阶段衍发的疾病，-765G>CCOX-2只是诸多易感因素之一，而且Meta分析是一种观察性的研究，是在总结以往发表的文献基础上进行分析，由于许多条件的限制，在每一步骤上都有可能产生偏倚。同时本系统评价尚存许多不足：首先，由于数据不完整或阴性结果文献不易被发表，许多研究不能被纳入；其次，各研究间异质性来源不明，且由于某些结果变量数据缺失不能进行详细的亚组分析；最重要的是，由于本系统评价是基于历史文献的数据，相关混杂因素得不到有效控制，也严重影响本研究结果的信度。

综上所述，现有证据表明：-765C等位基因与胃癌的易感性有一定的相关性，且不同种族其易感性有差异。由于本系统评价纳入研究的方法学质量不均，以及研究间诊断标准、评价方法、数据形式等方面存在的差异，这一结论尚需更多设计严格的高质量临床研究加以证实。

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