药物性肝损伤15年病因趋势分析

王沧海，宿 慧，吴 静，林香春，魏 南，高炳霞

(首都医科大学附属北京世纪坛医院，北京100038)

近年来，随着各专业新药的不断问世和临床应用的日益广泛，药物性肝损伤(DILI)的发病率也不断提高。本研究回顾性分析了我院15年来住院治疗的DILI患者的病因、临床表现及预后，分析DILI病因的变迁、临床特征和影响预后的相关因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择1995年1月～2009年12月我院住院的DILI患者119例，男51例、女68例，年龄15～84(53.46±15.39)岁。根据1993年Dadan建立的 RUCAM 诊断标准［1］，符合其中“DILI因果关系评价表”6分以上。17例合并其他肝病，其中有乙肝病史4例(HBV-DNA阴性)，酒精性肝病1例，脂肪肝12例。排除非药物相关性肝病及资料不完整者。临床分型:①肝细胞性损伤:血清ALT升高至少超过正常值上限2倍，血清ALP正常;或ALT/ALP升高倍数比值≥5;胆汁淤积性肝损伤:ALP升高超过正常值上限2倍，ALT正常或ALT/ALP升高倍数比值≤2。②混合性肝损伤:即血清ALT和ALP水平同时升高，其中ALT水平升高必须超过正常值上限2倍，ALT/ALP升高倍数比值在2～ 5 之间［2，3］。

1.2 方法 应用回顾性研究方法，记录患者的年龄、性别、基础疾病、用药史及时间、临床表现、肝功能、凝血功能、影像检查结果、治疗前后肝功能变化及转归。

2 结果

2.1 发病与用药时间的关系 103例在用药过程中起病，用药时间1 d～3 a、平均81.6 d。24例在停药后发病，停药时间2～75 d、平均6.3 d。

2.2 临床症状和体征 临床表现为乏力37例，纳差41例，恶心呕吐24例、尿黄、腹胀8例、腹痛7例、发热6例、皮疹7例(其中部分患者同时存在多个症状)。体征包括黄疸32例、肝大7例，肝区叩击痛3例。其中2例合并红皮病，1例为应用抗生素，另1例为应用陈年何首乌，后转为剥脱性皮炎。无任何症状者36例，占30.25%。

2.3 生化指标 ALT为(583.54±514.26)U/L，最高为3 370 U/L;AST为(340.45±440.94)U/L，最高为2 101U/L;ALP为(157.85±155.68)U/L，最高为1 222 U/L;γ-GT为(197.76±188.83)U/L，最高为909 U/L;TBil为(58.23±78.39)μmol/L，最高为463 U/L。

2.4 引起肝损伤的药物及发病时间、肝脏损伤的类型 见表1。15年来引起肝损伤的药物仍以中药占首位，共42例(35.3%);其次为抗生素(增效联磺、甲硝唑、氧氟沙星)19例(15.9%)和抗肿瘤药物(紫杉醇、吡柔比星)16例(13.4%)。虽然2005～2009年DILI患者总数减少(与我院改制期间就医患者总量减少有关)，但抗生素、解热镇痛药引起的肝损伤仍呈逐年上升趋势，且出现了免疫球蛋白和疫苗引起肝损伤的个案。

2.5 预后和转归 发生肝硬化2例，均为应用中药后，其中1例应用陈年何首乌。4例病情危重转院或自动出院，其中2例为中药所致，2例为抗痨药物所致。2例死亡，为结核抗痨过程中出现严重肝功损伤，减药后结核加重死亡。其余患者ALT下降50%的时间为2～60 d，降至正常的时间为5～73 d，均痊愈。

表1 15年来引起肝损伤的药物及发病时间、肝脏损伤的类型(例)

3 讨论

近年来，随着我国人口老龄化和人们对保健要求的提高，各种药物的应用日益广泛，但药物所致的肝损伤尚未引起群众和部分医生足够的重视。很多人误以为中药无任何毒副作用，其实已有报道多种中草药可导致肝损伤。国内报道显示，中药占DILI病因的前 3位［4］。本研究中药引起的 DILI达35.3%，与文献报道相似。皮肤科疾病如白癜风、银屑病等，患者往往长期滥用中药，导致严重肝损伤甚至肝硬化。因此应加大合理用药的宣传力度，辨证施治，科学服用，不能把中药当作保健品。DILI的临床表现可从无症状肝功异常到急慢性肝炎甚至肝硬化，严重者可致肝功衰竭死亡。本组患者以肝细胞型最多，胆汁淤积性最少，与文献报道一致［5］。发生重症肝损伤的6例患者中，2例死亡，2例为中药所致，4例为抗痨药所致;发生肝硬化的2例患者均为应用中药后。与刘晓燕等［6］的研究结果相似。

本研究发现，我院2005～2009年DILI患者虽然总数减少(与我院改制期间就医患者总量减少有关)，但其中抗生素、解热镇痛药、降脂药、抗凝药导致肝损伤的病例是增加的，尤其是后三者均为老年人常用药物，多数心脑血管疾病高危患者均可能应用，本组患者中即有1例老年女性患者在置入冠脉支架后同时应用波立维、拜阿司匹林、力平之等多种药物，20 d后出现胆汁淤积型肝损伤，总胆红素高达356 μmol/L，经逐一筛选后最后才确诊为波立维所致，换用华法令口服，1周即降至正常。另1例阿司匹林肝损伤的女性患者，在1 a后因骨关节病服用尼美舒利再次引起肝损伤。因此，应提高心血管内科、神经内科等非消化专业医师对DILI的认识和重视，处方前详细询问患者用药史，用药期间密切观察有无不良反应，以减少DILI的发生。

［1］Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs.A novel method basedon the conclusions of international consensus meetings:application to drug-induced liver injuries［J］.J Clin Epidemiol，1993，46(11):1323-1330.

［2］Bénichou C.Criteria of drug-induced liver disorders.Report of an international consensus meeting［J］.J Hepatol，1990，11(2):272-276.

［3］许建明.急性药物性肝损伤诊治建议(草案)［J］.中华消化杂志，2007，27(11):765-767.

［4］王继美，张松贞.2942例药物性肝损害文献分析［J］.药物流行病学杂志，2009，18(2):101-104.

［5］王晓丽，虞朝辉，厉有名，等.药物性肝病临床特征及预后分析［J］.中华内科杂志，2008，47(5):385-388.

［6］刘晓燕，王慧芬，胡瑾华，等.47例药物性肝衰竭患者临床分析［J］.Chinese Hepatology，2008，13(5):368-371.