进食或空腹口服国产氯沙坦钾片对健康志愿者药动学及血压的影响研究

陈欣，王茜，赵立波，李玉珍，方翼（北京大学人民医院药剂科，北京市 100044）

治疗高血压的药物种类繁多，1986年首个血管紧张素受体拮抗药（ARB）类药物氯沙坦问世，短短十余年间成为临床一线降压药。氯沙坦钾片口服吸收好，经首关代谢后形成活性代谢产物E-3174及其他无活性代谢产物。氯沙坦原型及E-3174可选择性作用于抗血管紧张素受体1（AT1），治疗高血压无反跳。本品在长期治疗中有重要的药物经济学地位，上市多年仍具很高的开发和应用价值，且已有研究发现本品可有效缓解照射性肾损伤[1]。本研究对比健康受试者空腹和已进食状态下，单剂量口服氯沙坦钾片的药动学和血压变化，以反映食物对药效学的影响，为更合理地临床用药提供试验依据。

1 材料

1.1 仪器

API 4000型三重四极杆液相色谱-串联质谱仪，配有电喷雾离子化源以及Analyst 1.3数据处理软件（美国Applied Biosystem公司）；1100高效液相色谱系统，包括二元输液泵、自动进样器、切换阀（美国Agilent公司）。

1.2 试剂

氯沙坦钾片（北京双鹤现代医药技术有限责任公司，规格：每片50 mg，批号：090223）；氯沙坦钾对照品（中国药品生物制品检定所，纯度：99%，批号：100597-200501）；E-3174对照品（北京双鹤现代医药技术有限责任公司，纯度：99.5%）；甲醇、乙腈为色谱纯，其他试剂均为分析纯。空白人血浆由吉林大学第一医院提供。

2 方法

2.1 研究对象

完成进食影响试验的10名受试者为健康成年男性，年龄（32.70±2.26）岁，身高（170.40±6.72）cm，体重（62.60±7.50）kg。受试者均在标准体重指数（19～24）范围内；无药物和食物过敏史；一般体格检查、肝肾功能、血尿常规和心电图检查均正常；无心、肝、肾、消化系统、神经系统、代谢异常等病史；至少4周内未服用其他任何药物；无烟酒嗜好；充分了解试验内容与可能出现的不良反应后，自愿参加试验并签署知情同意书。本试验经北京大学人民医院医学伦理委员会审批通过。

2.2 试验方案

本研究设计为开放、随机、双周期、交叉、单剂量临床试验，包含进食对药动学和血压的影响等。入组10名中国健康成年男性受试者，随机分成空腹组和进食组，1周清洗期后2组交叉。2组受试者均在试验前禁食10 h，晨起量立式的收缩压与舒张压后，空腹组受试者空腹口服氯沙坦钾片50 mg；进食组受试者统一进食标准早餐（包括2片面包、1杯牛奶、1个鸡蛋、2个火腿肠、1份蔬菜沙拉，25～30 min内吃完）后5 min立即口服氯沙坦钾片50 mg。2组给药后4 h进统一饮食，严格控制进食量，并均于给药后1、4、8 h时测量立式收缩压与舒张压。

2.3 检测方法

以高效液相色谱串联质谱电喷雾（HPLC-MS/MS）法测定血药浓度，计算进食和空腹条件下给药的药动学参数并探讨不同饮食状态对药动学的影响。该研究检测方法已有另文刊出[2]：建立HPLC-MS/MS法测定血浆样品中的氯沙坦和E-3174浓度的方法，样品经沉淀蛋白处理后，以多离子反应监测（MRM）扫描方式分别以氯沙坦和E-3174准分子离子[M+H]+为母离子，利用生成的主要碎片离子进行定量分析。血浆中氯沙坦钾的线性范围为1～1000 ng·mL－1，定量下限为1 ng·mL－1；血浆中E-3174的线性范围为3～3000 ng·mL－1，定量下限为3 ng·mL－1；提取回收率＞80%；准确度（以相对偏差（RE）表示）≤6.01%；日内、日间RSD≤11.80%。

2.4 统计学处理

采用DAS 2.1.1软件计算药动学参数，采用SAS v 8.02软件统计分析血压变化。

3 结果

3.1 进食和空腹对口服氯沙坦钾片药动学的影响

空腹和进食后服用氯沙坦钾片，原型药物和起主要降压作用的代谢产物E-3174的各主要药动学参数差异无统计学意义（P＞0.05），可认为进食对氯沙坦及其代谢产物在健康人体内的代谢无影响。药动学参数的配对t检验结果见表1。

表1 药动学参数的配对t检验Tab 1 Results of paired t test on main pharmacokinetic parameters

3.2 进食和空腹口服氯沙坦钾片对血压的影响

总体上进食组较空腹组餐后收缩压升高者多，而空腹组受试者的血压下降比例更多、降压更快、幅度更大，舒张压降低尤为显著。

进食组给药后1、4、8 h时各时间点的收缩压及舒张压与给药前相比差异无统计学意义。空腹组与给药前相比，给药后4 h的收缩压及舒张压差异均具有统计学意义，给药后8 h的舒张压差异具有统计学意义，具体结果见表2。

表2 2组给药前、后血压的变化情况（±s ，n＝10）Tab 2 Changes of blood pressure before and after medication（±s ，n＝10）

表2 2组给药前、后血压的变化情况（±s ，n＝10）Tab 2 Changes of blood pressure before and after medication（±s ，n＝10）

与进食组比较：＊P＜0.05vs.postprandial state group：＊P＜0.05

进食组舒张压/mmHg 70.00±6.4671.40±8.5474.40±7.8862.80±9.00时间给药前给药后1 h给药后4 h给药后8 h空腹组收缩压/mmHg 105.40±8.33106.60±10.4297.80±12.02＊98.60±11.20进食组收缩压/mmHg 104.60±10.59105.00±7.62104.80±9.15102.00±9.61空腹组舒张压/mmHg 74.60±8.2874.60±9.9462.80±9.67＊65.80±7.08＊

入选受试者的血压变化趋势呈现空腹口服氯沙坦钾片后较快、幅度较大的降压效果；进食组的血压-时间曲线相比空腹组，呈现显著的降压缓慢甚至血压不降反升的现象，见图1。

4 讨论

图1 受试者给药前、后血压的变化情况A.收缩压；B.舒张压Fig 1 Changes of blood pressure before and after medicationA.systolic pressure；B.diastolic pressure

本研究中进食对国产氯沙坦钾片的各主要药动学参数并无影响，药效却有差异，推测研究选取血压作为药效指标，可能受诸多不改变药物代谢的因素影响，使血药浓度与药效并不呈现显著相关性。血压调节的生理机制非常复杂，饮食的多少影响胃肠排空和内脏血流量，但对血压的影响及机制尚未明确。传统医学理论认为，进食后交感神经兴奋性增高，可引起血压升高。但诸多研究结果表明，进食对健康人血压的影响并不显著，只在老年人中发现餐后收缩压下降比较普遍。餐后低血压的发生率在正常血压的青年中为25%，在正常血压的老年人中为43%[3]。而进食过晚所致的血压升高，可能是空腹、低血糖倾向导致的机体应激反应，但该机制在即时血压的表达中不占主导地位[4]。

研究结果显示，空腹口服氯沙坦钾片后血压下降较快，幅度较大；进食组则呈现血压下降缓慢甚至不降反升的现象。从作用机制上分析，本品为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）的AT1亚型受体拮抗药，可松弛血管平滑肌、增加肾盐和水的排泄、降低外周阻力及血容量。餐后服用本品，交感神经兴奋性增高，脉搏和心脏收缩力反射性增加，心输出量增大，从而引起血压升高，掩盖了氯沙坦的降压效果；且餐后胰岛素的降糖作用亦可导致肾上腺素分泌，引起升压作用[5]。已有报道表明饮食对AngⅡ受体拮抗药的影响大不相同：依普罗沙坦与高脂饮食同服cmax升高80%；食物对伊贝沙坦药动学影响不大，但可使缬沙坦的生物利用度降低近一半[6]。

本研究结果提示，空腹和进食后服用本品可采用不同剂量，或在说明书中写入建议口服本品时的进食状态。由于本研究样本量有限，为进一步验证进食状态与国产氯沙坦钾片降压效果的关系，探究其在中、重度高血压患者中降压效果的影响，应在大样本量的高血压患者中进行药动学、药效学研究，结合药动学参数与血压数据，探寻进食与药效间的关系，从而更合理地调整临床用药。

[1]Shams MS，Alam MI，Ali A，et al.Pharmacokinetics of a losartan potassium released from a transdermal therapeutic system for the treatment of hypertension[J].Pharmazie，2010，65（9）：679.

[2]方 翼，关 鑫，顾景凯，等.国产氯沙坦钾片在中国健康志愿者的药动学及生物等效性研究[J].中国药学杂志，2010，45（20）：969.

[3]Mattson MP.A controlled trial of reduced meal frequency without caloric restriction in healthy，normal-weight，middle-aged adults[J].Am J Clin Nutr，2007，85（4）：1729.

[4]Overton JM.Short-term physiological hyperleptinemia decreases arterial blood pressure[J].Regul Pept，2009，154（1）：60.

[5]曾明安，贺 琳，曹国扬.不同服药时间对老年高血压患者降压效果的影响[J].医学临床研究，2010，27（5）：881.

[6]张金彦，沈 芊.血管紧张素Ⅱ受体拮抗药的临床应用与不良反应[J].中国药房，2007，18（23）：178.