普伐他汀对颅内动脉狭窄的临床疗效分析*

陕西省人民医院神经内科 (西安 710068)

杨 谦 李 伟△ 宋允章 王 倩 陈 岩 李静艳 刘 军

颅内动脉狭窄是缺血性脑血管病一个重要的危险因素,特别是亚洲人群[1～4]。尽管采用了当前最好的治疗措施,有颅内动脉狭窄的患者发生卒中的风险仍很大[2,3,5,6]。华法林与阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄的研究显示,狭窄 50%以上的脑卒中患者,每年约有12%的复发,多数复发在发病 1年内;在预防卒中复发方面,华法林并不比阿司匹林好,而且有严重的出血和死亡风险[7]。美国指南也没有明确提出有与无颅内动脉狭窄的脑卒中患者二级预防措施的不同。尽管采用血管成形术是一种治疗措施,但其有效性还需要更多的研究证明[8]。众所周知,症状性颅内血管狭窄常常是进行性发展,增加血管事件和死亡的风险[9,10]。因此,防止颅内动脉狭窄的进展可降低卒中的发生风险。

他汀类药物是甲基戊二酰辅酶 A还原酶抑制剂[11]。冠状动脉血管造影和血管内超声研究显示,他汀类药物可减缓甚至逆转动脉粥样硬化的进展[11～13]。基于此,本研究观察普伐他汀对颅内动脉狭窄的疗效和安全性,同时探索颅内动脉粥样硬化好转和脑卒中复发的相关因素。

对象与方法

1 研究对象 本研究是一个前瞻性观察性研究。所有病例来自我院神经内科 2005年 3月至 2008年 3月连续入院的患者,共 66例,有 6例失访。平均随访时间为 14.2±2.1月。脑卒中诊断参照 1989年 WHO的标准,经头颅 CT或磁共振成像(Magnetic resonance imaging,M RI)排除颅内出血。症状性颅内动脉狭窄的诊断标准:①磁共振血管成像 (Magnetic resonance angiography,MRA)显示有大脑中动脉和 (或 )基底动脉狭窄。②MRI显示缺血灶在狭窄供血区,同时又相应的神经功能缺损。纳入年龄＞18岁;发病 3月内的缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的患者;大动脉狭窄依据 TOAST标准[14];血浆胆固醇(Total cholesterol,TC)＞ 5.8 mmol/L或低密度脂蛋白胆固醇 (Low density lipoprotein cholestero,LDL-C)＞3.2mmol,肝功能正常。排除心源性脑栓塞、非动脉硬化性血管病、生活完全不能自理者,及不能再次行头颅MRA的患者。

2 治疗措施 普伐他汀(普拉固,中美上海施贵宝制药有限公司)20mg/d,持续一年,同时应用抗血小板聚集药物。

3 颅内动脉狭窄的评估 头颅 M RA用于评估动脉狭窄的程度,由有经验的神经内科医生和放射科医生共同诊断。分别于入院 1周内和 1年后行 MRA检查。

4 随 访 所有纳入患者均每 3个月门诊或电话随访一次。 1年后复查以下检查:血浆胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),甘油三酯 (TG)、C反应蛋白 (CRP)、纤维蛋白原、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶和肌酸磷酸激酶。如果丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶高于正常值上限 3倍,或肌酸磷酸激酶高于正常值上限 5倍,则停用普伐他汀。

5 结 局 主要指标是头颅 M RA显示的颅内动脉情况。由放射科医生盲法评价 M RA的变化。大脑中动脉和基底动脉分 5级:正常、轻度(狭窄 ＜50%)、中度 (狭窄＞ 50%)、重度(局部信号缺无,但动脉远端有信号)和闭塞[15]。进展定义为前后两次 MRA显示的动脉狭窄程度升高 1级或以上,好转定义为降低 1级或以上。进一步分组:好转组和稳定 /恶化组。对于有多条动脉狭窄的患者,1分为一级好转,0分为动脉狭窄无好转,负 1分为一级恶化。采用总分确定狭窄的程度,负分者为狭窄进展,0分为稳定,正分为好转。

6 统计学分析 所有数据采用 SPSS 13.0软件包进行分析。分类变量用频数,连续性变量用均数±标准差(±s)或中位数(四分位间距)表示。分类变量用χ2检验,连续性变量用配对t检验。P＜0.05定义为有统计学意义。

结 果

1 一般情况 66例中有 10例患者脑卒中复发,3例有心血管病发生,没有患者死亡。没有严重的不良反应发生,有一个乙型肝炎病毒携带者出现肝酶升高4倍,停用普伐他汀后好转。共有 81条血管定义为狭窄,包括 61条大脑中动脉和 20条基底动脉。有 20(33.3%,20/60)例患者有两条以上的动脉狭窄。 63.0%(51/81)的血管定义为中至重度狭窄(见表 1)。

表1 患者的基线资料

2 治疗前后的实验室检查比较 普伐他汀明显的降低 C反应蛋白、纤维蛋白原、TC、TG和 LDL-C,升高 HDL-C。肌酸磷酸激酶、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶在治疗前后的差异没有统计学意义(见表2)。

表2 实验室检查比较[中位值(四分位间距)]

3 颅内动脉狭窄的变化 试验前,有经验的神经内科医生和放射科医生共同评价大脑中动脉和(或)基底动脉共 80条,加权 Kappa值分别是 0.91和 0.82。本研究发现,共有 43(53.1%)条动脉有改善,35(57.4%)条大脑中动脉狭窄好转,1条加重;8(40.0%)条基底动脉狭窄好转,1条加重。34(56.7%)例患者的血管狭窄程度好转,22(36.7%)例患者的稳定,4(6.6%)例患者加重(见表 3)。

表3 颅内动脉基线时与 1年后比较 [n(%)]

4 颅内动脉狭窄好转组与稳定 /进展组基线时与1年时的临床特征比较 女性患者血管狭窄好转的可能较大,其他指标没有统计学差异(见表 4)。

表4 好转组与稳定 /恶化组危险因素及实验室检查比较

讨 论

本研究观察长期应用普伐他汀对颅内动脉狭窄的疗效,结果发现多数患者的颅内动脉狭窄程度有好转,较少的患者出现恶化。其他研究报道的好转率为 8%～29%,恶化的为 9%～ 33%[9,10,16,17]。女性患者颅内动脉狭窄的好转率更高,而血脂和 CRP的变化在好转组与稳定 /恶化组没有明显差异。

研究表明,他汀类药物强化治疗可改善冠状动脉、主动脉和颈动脉硬化[12,18～20]。本研究发现,缺血性脑血管病患者长期应用普伐他汀后,颅内动脉狭窄有明显的好转。机制可能与普伐他汀可降低致动脉粥样硬化的脂蛋白水平和减轻血管炎性反应相关。本研究发现胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、纤维蛋白原和 C反应蛋白水平在治疗后均明显降低,而高密度脂蛋白胆固醇水平升高。几个大型前瞻性流行病学研究显示,纤维蛋白原和 C反应蛋白是心肌梗死和卒中的危险因素[21,22]。这种高凝状态不仅在血栓性血管病的发生中起重要作用,而且在动脉粥样硬化的早期形成阶段、随后的斑块增长以及并发症的发生过程中起关键作用[23]。研究也发现,他汀类药物可降低 C反应蛋白,独立于胆固醇的降低[24]。这部分解释了本研究患者经治疗后颅内动脉狭窄好转率较高的原因。

本研究发现,女性患者应用普伐他汀后,颅内动脉狭窄的改善好于男性。但并没有发现女性患者的血脂降低的更明显。原因可能与两性患者的生活方式和生物学特征的不同有关。本研究也发现,颅内动脉狭窄好转组与恶化 /稳定组之间血脂在治疗前后的变化没有统计学差异。他汀类药物的多重效应,如改善内皮功能、提高动脉粥样硬化斑块的稳定性、减轻氧化应激反应以及抗凝血作用等,可能在改善血管狭窄方面起重要作用。

研究发现,症状性颅内动脉狭窄的女性患者发生缺血性卒中的风险更大,也更易由于血管病死亡[25]。本研究发现,普伐他汀对颅内动脉狭窄的女性患者的疗效好于男性。这个结果是令人鼓舞的,但样本量较小,还需要进一步大样本试验来证实。

本研究结果有助于更好的理解颅内动脉狭窄的病理生理机制,为临床医生提供一种治疗颅内动脉狭窄的方法。以后的研究需进一步证实他汀类药物能改变颅内动脉狭窄的转归。本研究发现,普伐他汀有逆转或阻止颅内动脉硬化进展的作用。

本研究样本量小,没有空白对照组,尚不能据此得出肯定的结论。因此,还需要大样本随机双盲对照试验进一步验证。另外,本研究采用 MRA评价颅内动脉狭窄的程度。尽管数字减影血管造影是评价血管狭窄的金标准,但其是侵入性操作,有一定风险;当没有特殊的治疗时,应用数字减影血管造影随访患者颅内动脉狭窄的转归,也是不恰当的。研究证实,MRA对颅内大血管狭窄诊断的阴性预测值是 50%～99%,MRA用于排除颅内血管狭窄是可靠的[26]。

总之,本研究发现,普伐他汀可逆转或阻止颅内动脉狭窄的进展。女性患者获益的可能性较大。采用MRA评价患者颅内血管狭窄的程度,是否对心脑血管病的发生有预测价值,还需进一步研究。

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