前列腺特异性抗原联合直肠指诊和经直肠超声在社区人群前列腺癌筛查中的应用研究

吴琪俊,徐剑锋,冷 静,谢少伟,夏建国,饶建宁,范宇平,陈 斌,王 袁,施 榕

前列腺癌是男性最常见的泌尿系统恶性肿瘤之一,2008年全球新发患者和死亡患者约为 914 000例和 258 000例,占所有恶性肿瘤的 13.8%和 6.1%,位列常见恶性肿瘤的第 5位,发达国家占了新发病例的 3/4,约 659 000例[1]。2010年前列腺癌分别占据了美国癌症发病率和死亡率的 28%和 11%,约有 217 730例新发患者和 32 050例死亡患者[2];前列腺癌的发病有较为显著的地区性差异,在欧美国家的人群中高发,而亚洲国家则为低发区[3-4]。在中国男性泌尿系统恶性肿瘤中,前列腺癌位居第 2位,仅次于膀胱癌[5]。虽然我国前列腺癌发病率低于欧美国家,但近 10年来,随着我国人口的老龄化、饮食习惯以及癌症诊断技术的不断提高,前列腺癌发病率日趋增高;上海市统计数据显示,前列腺癌的发病率已从 1991年的 2.9/10万人 (标化率 2.4/10万人)上升至 2001年的12.14/10万人 (标化率 6.78/10万人)。

前列腺癌的早期诊断是前列腺癌二级预防的重要工作,其诊断手段主要有直肠指诊 (digital rectal examination,DRE)、经直肠超声检查 (transrectal ultrasonography,TRUS)、超声引导下前列腺穿刺活检以及肿瘤标志物检测。根据美国癌症协会和美国泌尿协会联合推荐,血清前列腺特异性抗原 (prostatic-specific antigen,PSA)在临床上和早期诊断工作中得到了广泛的应用。PSA是由人腺体激肽释放酶基因 (human glandular kallikrein gene,HGKG)家族成员之一编码,包括 3个基因,定位于染色体 19q13.3～q13.4,跨度 60～70 kb。PSA在体内仅由前列腺上皮中已分化的柱状分泌细胞产生,由于前列腺上皮 -血管屏障的存在,使得 PSA几乎不能通过淋巴系统进入血液循环,所以外周血中 PSA含量很低,前列腺疾病时前列腺上皮 -血管屏障的完整性遭到破坏,使得 PSA渗漏进入血液循环,从而引起血清 PSA升高。前列腺癌时 PSA升高明显,且其具有较好的组织特异性,因此外周血 PSA检查已经成为前列腺癌筛查的重要手段[6]。本研究对上海市以社区为基础的男性人群,联合应用 PSA、DRE和 TRUS三个诊断手段进行前列腺癌的筛查,并对筛查出的癌症患者进行年龄、PSA、临床分期以及病理分级等分析。

1 对象与方法

1.1 调查对象及抽样方法 于 2010年 4—11月通过整群随机抽样的方法,在上海市随机抽取 4个区县,并从中随机抽取各1个社区,对于人口较多的区县 (如浦东新区)则随机抽取 2个社区。每个社区随机抽取 5个居 (村)委会,对于失访较多或者动员较困难的社区,可以适当增加 1～2个居委会。通过抽样共抽取 5个社区和 37个居 (村)委会,对抽中的居(村)委会随机抽取若干栋楼,对抽中楼栋号中的所有符合标准的男性进行调查。入选标准:(1)年龄 40～79岁,具有完全的生活自理能力,并均为常住人口 (居住时间 ＞1年);(2)意识清醒,并且能够积极配合完成采血及体检工作。

1.2 筛查方案 本研究拟定的前列腺癌筛查方案,对入组的所有调查对象进行问卷调查和 PSA检测,若 PSA＞4 ng/ml,则进行 DRE和 TRUS检查。若 DRE触及结节并且 TRUS有可疑区域,则作为前列腺癌可疑病例,建议行经直肠前列腺穿刺活检术。

1.2.1 一般资料的收集 调查对象在签署知情同意书后,接受问卷调查,内容包括:年龄、体质量、身高、文化程度、婚姻状况、疾病史和手术史等。同时,询问调查对象在 24 h内是否射精,48 h内是否进行过 DRE、膀胱镜检、导尿等操作,前 1周是否进行过前列腺按摩,前 1个月是否进行过前列腺穿刺,确保调查对象不因为外在的原因影响 PSA检测的准确性。根据身高体质量计算体质指数 (BMI),并根据 2001年全国肥胖问题工作组提出的 “中国成人 BMI分类建议”进行分组,BMI＜24 kg/m2为正常体质量组;28 kg/m2＞BMI≥24 kg/m2为超重组;BMI≥28 kg/m2为肥胖组。

1.2.2 血液样本的采集及 PSA检测 清晨空腹抽取调查对象外周静脉血 2 ml,2 h内尽快分离血清,分离后的血清放入-80℃冰箱冻存,择日统一送至上海交通大学附属仁济医院,并采用化学发光法对血清进行 PSA检测。PSA试剂盒 (Liason PSA)购自意大利 DiaSorin S.p.A公司,检测仪器同样购自意大利 DiaSorin S.p.A公司的 Liason analyzer。PSA＞4 ng/ml定为 PSA阳性。

1.2.3 DRE和 TRUS PSA阳性的人群,随即接受 DRE和TRUS,所有的 DRE操作均由同一位经验丰富的泌尿外科主任承担,DRE阳性标准:触及前列腺结节者为阳性;所有的TRUS操作均由同一位经验丰富的超声科主任承担,TRUS阳性标准:灰阶示外腺低回声区、不均匀回声区、内外腺分界不清及轮廓局部膨出;CDE示外腺血流信号不对称增多区及局部血流异常丰富区。记录前列腺内结节的大小、部位、回声及血流信号。

1.2.4 前列腺穿刺活检 前列腺穿刺活检指征:PSA阳性、DRE阳性以及 TRUS阳性。采用经直肠穿刺活检法,仪器使用Philips HDI5000超声诊断仪,C9-5ICT经直肠探头,频率 5～9 MHz;德国 OptiMed自动活检枪,配 18 G穿刺活检针。声像图检查有可疑发现时,则在可疑病灶处穿刺 2针,如果声像图无明显异常发现,则采用系统的 10点穿刺法进行穿刺。穿刺组织长 1.5～2.2 cm,圆柱状,每一组织条分瓶装,固定,由一位高年资病理医师读片诊断病理结果,一经发现癌细胞即确诊为前列腺癌。

1.2.5 临床分期与病理学分级 临床分期采用国际抗癌联盟(UICC)推荐的 TNM分期系统 (1997年)。病理学分级采用目前广泛的 Gleason分级系统 (5级 10分制)和 WHO分级系统,分为高分化腺癌 (Gleason评分 2～4分),中分化腺癌(Gleason评分 5～7分)和低分化腺癌 (Gleason评分 8～10分)。

1.3 统计学方法 应用 Epidata录入数据,并采用 SPSS 13.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用 (x±s)表示,对血清 PSA值进行 log10对数变换,以符合正态分布的 log10PSA进行分析,血清 PSA几何均值采用 (G±GSD)表示,呈正态分布者组间比较采用 t检验;相关性分析采用 Pearson相关系数;计数资料采用百分率表示,组间比较采用 χ2检验。以p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 共抽样调查上海社区成年男性 1 587例,其中 38例 (2.39%)人口学信息填写不详,6例 (0.38%)血清样本不足,4例 (0.25%)有前列腺电切术史,1 539例完成调查内容,有效应答率为 96.98%。平均年龄 (61.25±8.96)岁,BMI(24.22±3.51)kg/m2,各年龄组患者例数构成及 BMI见表 1。

表 1 各年龄组患者例数构成及 BMITable 1 Case load and BMI in each age group

2.2 血清 PSA检测 血清 PSA几何均值为 (0.63±2.63)ng/ml。PSA值随年龄增加而升高,各年龄组间 PSA值比较,差异有统计学意义 (F=30.64,p＜0.05)。Pearson相关检验,PSA值与年龄呈正相关 (r=0.25,p＜0.05)。PSA阳性57例,阳性率为 3.7%,各年龄组间 PSA阳性率比较,差异有统计学意义 (χ2=25.79,p＜0.05,见表 2)。Pearson相关检验,PSA阳性患者 PSA值与年龄呈正相关 (r=0.27,p＜0.05)。

表 2 各年龄组 PSA、PSA阳性率分析Table 2 PSA levels and positive rates in each age group

2.3 DRE和 TRUS检查 PSA阳性人群同意接受 DRE和TRUS检查 54人,另有 2例 (3.5%)因为外出务工,1例(1.8%)拒绝,确认检查接受率为 94.7%。在 PSA阳性人群中,DRE和 TRUS均为阳性 10例 (18.5%),平均年龄(71.20±5.77)岁,PSA几何均值 (11.69±2.40)ng/ml;DRE和 TRUS均为阴性 34例 (63.0%),平均年龄 (65.94±9.42)岁,PSA几何均值 (6.11±1.56)ng/ml。DRE检查阳性率高于 TRUS,差异有统计学意义 (χ2=15.84,p＜0.05,见表 3)。

表 3 PSA阳性患者 DRE和 TRUS的检查情况分析Table 3 Results of DRE and TRUSexaminations in PSA positive males

DRE和 TRUS两项检查均为阳性的 10例患者,均接受经直肠前列腺穿刺活检术 (活检接受率为 100%),发现前列腺癌 7例 [双指标阳性预测值 (PPV)为 70.0%]。DRE阴性而TRUS阳性的 4例患者 1例拒绝,剩余 3例中发现了 1例前列腺癌 (TRUS的 PPV为 33.3%)。13例活检中共发现前列腺癌8例,平均年龄 (72.38±5.85)岁,PSA几何均值 (14.52±2.41)ng/ml,其中 60～岁年龄组 2例 (0.3%),70～79岁年龄组 6例 (2.1%),70～79岁年龄组前列腺癌检出率明显高于 60～岁年龄组,差异有统计学意义 (χ2=5.28,p＜0.05)。

57例 PSA阳性患者前列腺癌检出8例,检出率为14.8%,PSA值越高检出率越高,差异有统计学意义 (χ2=12.12,p＜0.05,见表 4)。

表 4 PSA阳性者中 PSA值分布情况与活检率、前列腺癌检出率Table 4 Detection rate,biopsy rate and distribution of different PSA levels among PSA positive males

2.4 前列腺癌患者临床分期和病理分级 13例患者接受活检穿刺,8例确诊为前列腺癌,4例为前列腺增生组织,1例为癌前病变。8例前列腺癌患者的临床分期均为局限期癌 (T1、T2)。 Gleason评分 6分 2例,7分 2例,8分 4例。

3 讨论

PSA自20世纪 80年代开始应用于临床,因其简单、经济,很快成为前列腺癌早期诊断的重要方法之一。Luboldt等[7]在1997年对 11 644例年龄 45～75岁的男性进行了一项前瞻性研究,以血清 PSA＞4 ng/ml和 (或)DRE异常作为前列腺穿刺活检的指征,共有 1 115例受试者接受了穿刺活检,发现前列腺癌 262例 (穿刺活检的PPV为 23.5%),而同时期Andriole等[8],Labrie等[9]和 Catalona等[10]的三项前列腺癌筛查研究穿刺活检的 PPV分别为 19.3%、21.9%和 20.1%。而且据欧美的一些研究报道,当 PSA阳性截断值定义在 ＞4 ng/ml时,人群中的 PSA阳性率为 10%[11-13]。然而由于在不同人群和种族中,前列腺癌的发病率有较大的差异,因此使用 PSA对前列腺癌进行筛查,在人群中癌症的检出率也会有明显的差异。国内张海峰等[14]应用 PSA对 3 566名≥55岁老年男性进行前列腺癌集团检诊,PSA＞4 ng/ml者确定为前列腺癌可疑病例,PSA阳性人数为 185例 (5.2%),60%的可疑者接受活检,发现前列腺癌 28例 (穿刺活检的 PPV为 25.2%);华立新等[15]对 8 562名≥50岁男性体检人群进行前列腺癌筛查,719例 (8.4%)PSA≥4 ng/ml,295例 (41.0%)同意穿刺活检,发现前列腺癌 58例 (穿刺活检的 PPV为 19.7%),相似的结果也在陈建刚等[16]的研究中证实。不难发现,中国人群前列腺癌发病率虽然明显低于欧美人群,但前列腺癌穿刺活检的 PPV并不低于欧美人群。本研究在一般人群中运用 PSA进行前列腺癌的筛查,1 539名≥40岁男性人群中,PSA＞4 ng/ml 57例,阳性率为3.7%,13例作穿刺活检,发现前列腺癌 8例,穿刺活检的 PPV为 61.5%。与国内外的前列腺癌筛检研究不同,本研究利用筛检串联试验方法,PSA阳性的人群后续还要接受 DRE和 TRUS两项检查,三个指标均为阳性则进行活检穿刺,这种筛检方法一方面减少了实际需要穿刺的人数,提高了依从性,另一方面也增加了穿刺活检的 PPV,因此本研究穿刺活检的 PPV要明显高于国内外的其他筛查研究结果[7-10,14-16]。若所有 PSA阳性患者无论后续检查结果如何均要求穿刺活检,依从性将会有一定程度的降低,但是有可能会检出更多的前列腺癌患者。

本研究结果显示,前列腺癌检出率为 0.52%,与张海峰等[14]的 0.8%、华立新等[15]的 0.68%较为相近,表明普通人群中的前列腺癌检出率已接近体检人群;年龄与前列腺癌的发生密切相关。美国的一项研究显示,美国 ＜39岁的前列腺癌患者占 0.005%,40～59岁为 2.200%,而 ＞65岁的占了70.000%[17];日本的一项研究报告,前列腺癌患者的年龄集中在 70～74岁[18]。本研究前列腺癌患者均在 60～79岁,40～60岁年龄组未发现前列腺癌,8例前列腺癌患者的平均年龄为 72岁,6例 (75%)患者在 70～79岁,这与美国和日本的研究相符合,表明≥60岁男性人群是前列腺癌筛查的重点人群;就 PSA值而言,随着 PSA值的逐渐增高,前列腺癌的检出率逐渐增加,从 PSA＞4 ng/ml的 14.0%,上升到 PSA≥10 ng/ml的 38.5%,提示 PSA＞4ng/ml应该去医院就诊,尽早排除恶性肿瘤的可能性,避免延误最佳的发现和治疗前列腺癌的时机。

在临床分期和病理分级方面,本研究筛查出来的 8例前列腺癌患者均为局限期癌症,未出现转移。Gleason评分中低分化,证明 PSA筛查有助于早期发现前列腺癌,同时这也与Luboldt等[7]在 143例患者施行前列腺癌根治术,发现 93例(65%)患者为局限性前列腺癌的结果相符合。

本研究的特点在于:(1)基于社区人群的前列腺癌筛查。国内前列腺癌的 PSA筛查研究,几乎都来源于体检人群,考虑到依从性等因素,人群 PSA筛查开展不多。本研究是通过整群随机抽样获得的社区人群样本,结果能够较好的代表上海男性人群的 PSA分布和前列腺癌检出情况;同时本研究也发现,尽管国人在前列腺癌的发病率上要明显低于欧美人群,然而前列腺癌的高危人群均在≥60岁,这为将来在前列腺癌高危人群中开展筛查提供了依据;(2)活检依从性较高。人群筛检的依从性一直是前列腺癌筛查所面临的重要问题[19-20],本研究在筛查开展前期对筛查对象进行了宣传和动员并且要求PSA、DRE和 TRUS三个指标均为阳性则进行活检穿刺,一方面通过三项检查结果让受检人群充分了解和认识自身情况,从而提高穿刺的依从性,另一方面也提高了前列腺癌活检的PPV[21]。(3)经筛查后发现的前列腺癌均为局限性癌症。前列腺癌的发病特点为潜伏期较长,大多数患者出现相应的临床症状时,癌症已经出现转移或恶性程度较高。本研究筛查出的前列腺癌均为局限性癌症,且均为中低分化癌,较好的证明了在人群中进行 PSA筛查对于早期诊断和早期发现前列腺癌具有较高的意义。通过本次筛查确诊的 8例前列腺癌患者中 7例都及时的进行了手术治疗,1例由于血糖较高暂未接受手术。检出的 1例癌前病变和45例 PSA阳性患者也得到了相应的治疗和医学指导。

综上所述,血清 PSA对于前列腺癌筛检具有重要的作用,建议在≥60岁人群开展 PSA筛查,PSA结合 DRE和 TRUS检查有助于提高活检的 PPV,但当 PSA≥10 ng/ml时无论 DRE、TRUS阳性与否均应进行穿刺活检,若 PSA＞4 ng/ml、DRE阴性 TTUS阳性者,也建议进行穿刺活检,从而尽早发现和诊断前列腺癌,避免错过最佳治疗时机。

志谢:本次调查得到了以下单位的大力支持 (排名不分先后):上海市浦东新区塘桥社区卫生服务中心、上海市浦东新区潍坊社区卫生服务中心、上海市嘉定区外冈社区卫生服务中心、上海市长宁区华阳社区卫生服务中心、上海市杨浦区殷行社区卫生服务中心,特此表示感谢。

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