413例骨肉瘤化疗、手术和预后的10年随访研究

谭平先，雍碧城，沈靖南，王 晋，尹军强，邹昌业，谢显彪，唐清连，赵志强，黄 纲

临床研究

413例骨肉瘤化疗、手术和预后的10年随访研究

谭平先，雍碧城，沈靖南，王 晋，尹军强，邹昌业，谢显彪，唐清连，赵志强，黄 纲

目的对骨肉瘤的化疗、手术及预后进行随访研究，探讨骨肉瘤治疗中影响患者预后、生存及医生治疗决策的因素。方法回顾性调查1998年1月—2008年1月单一骨肿瘤治疗中心注册的413例骨肉瘤患者的病例资料，记录患者的基本情况、手术情况、化疗情况以及随访和预后情况，比较规范化疗和未规范化疗患者局部复发、肺转移率以及生存率的差异，分析骨肉瘤治疗中存在的问题。结果413例患者中，随访＞5个月352例，失访率14.8%；随访＞12个月251例，失访率39.2%；随访＞60个月216例，失访率47.7%。321例行手术治疗，其中截肢手术165例，保肢手术156例。126例完成规范化疗，287例由于各种原因没有完成规范化疗或未进行化疗。不规范化疗患者肺转移发生率、5年总生存率及5年总无瘤生存率均低于规范化疗患者，差异具有统计学意义（P＜0.05）。结论骨肉瘤的临床治疗存在患者就诊迟、完成规范化疗比例小、保肢率低、失访率高等问题。重视并解决这些问题对骨肉瘤患者的预后有重要意义。

骨肉瘤；肿瘤转移；化学疗法，辅助；外科学；预后；随访研究

骨肉瘤是最为常见的原发性骨肿瘤之一，主要发病人群为身体快速发育的青少年，5岁之前和25岁之后较少发生。流行病学研究报道，骨肉瘤占儿童、青少年恶性肿瘤的55%，男性发病率高于女性[1-2]。发病部位多位于四肢长骨的干骺端，以膝关节周围最为常见[3-4]。近几十年来，新辅助化疗技术的发展大大改善了骨肉瘤患者的治疗效果，但由于肿瘤本身恶性程度高，5年生存率仍仅为60%～75%[5-6]。规范性化疗和广泛性肿瘤切除手术的联合应用极大提高了保肢手术率、生存率以及保肢手术的安全性，同时也降低了肿瘤的局部复发和远处转移率。我们回顾性分析1998年1月至2008年1月中山大学附属第一医院骨科收治的骨肉瘤患者资料，以期探讨影响骨肉瘤患者预后、生存及医生治疗决策的因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本组413例，男性270例，女性143例。发病时平均年龄18.2岁（5～56岁），发病至就诊时间平均为5.6个月（7 d～36个月）。

1.2 记录内容

根据自行设计的随访表记录413例患者基本情况、手术情况、化疗情况及随访预后情况。基本情况包括性别、发病年龄、发病部位、肿瘤分期（Enneking分期[7]）、随访和失访，以及有无误诊、病理性骨折等；手术情况包括手术日期、手术类型、切除边缘、组织修复类型、病理类型、化疗效果评估、术后并发症等；化疗情况包括有无规范化疗、手术前后化疗情况、化疗并发症等；预后情况包括有无局部复发、有无肺转移、带瘤生存期、无瘤生存期、死亡时间等。其中生存期即从确诊至死亡时间或最后一次随访的时间；无瘤生存期为从确诊至肺转移、远处转移或局部复发的时间。

1.3 分析影响因素

根据追踪随访结果分析化疗规范情况、保肢手术率、截肢率、随访率及各因素对患者生存期的影响。

1.4 统计学处理

数据处理应用SPSS 10.0软件，应用χ2检验比较规范化疗与不规范化疗的随访资料，设定P＜0.05为差异有统计学意义。应用Kaplan-Meier方法分析患者总体生存和无瘤生存情况。

2 结果

2.1 基本情况

2.1.1 随访和失访 出院5个月时随访，413例患者中有61例（14.8%）失访或随访不足5个月；1年时随访，162例（39.2%）失访或随访不足1年；5年时随访，197例（47.7%）失访或随访不足5年；216例随访超过5年。

2.1.2 年龄分布 413例中，男女比例为1.88∶1。发病时男、女平均发病年龄分别为18.9和17.6岁，男性比女性平均晚1～2岁；发病高峰年龄男性在16～19岁，女性在12～17岁；10岁以下（不含10岁）患儿、10～25岁青少年、26～50岁及50岁以上（不含50岁）患者分别占发病总人数的12.9%、73.3%、12.6%和1.2%。

2.1.3 误诊情况 151例在就诊过程中有误诊病史，其中以误诊为骨髓炎（17.1%）、软组织损伤（11.9%）、关节炎（9.3%）及骨化性肌炎（5.3%）最为常见。

2.1.4 随访超过5个月患者基本情况 352例随访超过5个月患者的年龄、性别、Enneking分期、发病部位等如表1，2所示。

2.2 手术情况

413例中手术治疗321例，92例由于各种原因未接受手术或手术情况不详。321例手术中截肢165例，保肢156例，其年度分布及具体手术方式的分布情况如图1，2所示。

81例术后出现各种手术相关并发症，其中伤口不愈合（7例，8.6%）、延迟愈合（19例，23.5%）、浅表感染（16例，19.8%）和假体感染（14例，17.3%）是术后主要的近期并发症；假体松动（18例，22.2%）和断裂（7例，8.6%）是术后主要的远期并发症。

表1 352例骨肉瘤患者（随访＞5个月）基本情况

表2 352例骨肉瘤患者（随访＞5个月）病灶分布情况

图1 年度截肢与保肢分布情况

图2 截肢与保肢手术分布情况

2.3 化疗情况

2.3.1 化疗用药 本组骨肉瘤患者的主要一线化疗用药如表3所示。

2.3.2 化疗结果 规范化疗的定义为：（1）完成80%以上全疗程化疗，术前≥3次，术后≥9次；（2）术后21 d内恢复化疗；（3）MTX治疗后（7±3）d，ADM/ THP+DDP治疗后（14±5）d，IFO治疗后（21± 7）d恢复化疗。凡化疗次数不足、化疗方案与上述条件不符合的均定义为不规范化疗。

表3 主要一线化疗用药一览表

表4 规范化疗与不规范化疗患者随访资料的比较结果

本组126例（30.5%）患者完成规范化疗，218例（52.8%）由于各种原因未完成规范化疗，69例（16.7%）未进行化疗。因化疗毒性而死亡的患者有6例，其中HDMTX死亡1例，疑似ADM毒性死亡2例，骨髓抑制继发感染死亡3例。

2.4 预后情况

随访＞5个月的352例5年总生存率44.9%，5年无瘤生存率38.7%，89例出现肺转移。

如表4所示，对骨肉瘤规范（126例）与未规范（218例）化疗患者进行比较，发现两组在肺转移、5年总生存率以及5年总无瘤生存率方面差异具有统计学意义（P＜0.05），而在局部复发方面差异无统计学意义（P＞0.05）。对规范与不规范化疗影响预后的Kaplan-Meier分析如图3所示。

3 讨论

目前，骨肉瘤的治疗和研究仍存在较多的难题[2,8]。首先，骨肉瘤的发病机制仍不十分清楚，它不像一些恶性肿瘤有明显的癌前病变及分级，肿瘤发生和突变的机制不明，缺乏有助于提前预防、诊断和治疗的症状、生物标志物和实验室指标[9]，因此临床上早期就诊患者较少，大多数就诊时肿瘤Enneking分期已达ⅡB～Ⅲ期。骨肉瘤细胞学来源也存在争议，传统认为骨肉瘤细胞来源于成骨细胞，但事实上骨肉瘤的临床表现和病理分型非常复杂，组织类型差异较大。骨肉瘤很少由单一的组织类型构成，往往不但存在骨、软骨组织，同时尚有较多肌肉、脂肪、纤维等组织，很难单纯从成骨细胞来源进行解释[10]。较多证据表明，骨肉瘤细胞具有强大的多形性分化潜能，有可能来源于更为原始的细胞[2，8，10]。其次，骨肉瘤对化疗药物不敏感甚至出现耐药[11]。辅助化疗的应用大大提高骨肉瘤患者的生存率，但目前到了一个相对稳定的平台期，即使采用大剂量化疗联合广泛性手术切除，无瘤生存率也难以有更大提高，始终徘徊在70%左右[9，12-13]。再次是肺转移问题，肺转移患者预后极差，5年生存率仅为25%左右[14]，是骨肉瘤患者死亡的主要原因。除此之外，还有一些医疗因素之外的问题，主要来源于社会、家庭及经济等方面。患者早期就诊意识差，完成规范性化疗的患者比率少，保肢率低及失访率高也是影响患者预后及生存质量的重要因素。因此我们呼吁，政府、社会、家庭应共同关注骨肿瘤患者群体，这对提高我国骨肉瘤的治疗水平具有非常重要的意义。

图3 规范化疗和不规范化疗对患者预后影响的Kaplan-Meier分析

3.1 辅助化疗问题

上世纪70年代之前，单独截肢手术治疗骨肉瘤的生存率仅10%～20%，而新辅助化疗联合广泛性肿瘤切除手术骨肉瘤的生存率达到58%～76%[2]，可见规范化疗对患者的预后具有极其深远的影响。Bramer等[13]通过荟萃分析发现，肿瘤对化疗的反应是骨肉瘤最为可靠的独立风险预后因子。我们对本中心10年骨肿瘤病例资料的回顾性研究表明，多数患者（约60%）由于各种原因无法完成规范性的化疗或根本未行化疗，而规范性化疗与不规范化疗患者的5年生存率（57.2%vs36.3 %）、肿瘤局部复发率（8.7%vs 12.4%）及肺转移率（18.3%vs 30.3%）均有统计学差异，由此证实，规范性化疗极大提高了骨肉瘤患者的生存率，同时明显降低了肺转移和局部复发的概率；而不规范化疗或未行化疗的骨肿瘤患者肺转移、肿瘤局部复发概率高，生存率和生存质量明显降低。

3.2 保肢手术问题

随着MRI、CT、PET-CT等影像技术以及骨肉瘤手术切除技术的发展，多数肿瘤可以获得广泛或根治性切除，局部复发率明显降低。但传统的截肢手术不仅造成终身残疾，还给患者带来心理、容貌等方面的负面影响。伴随着人工关节材料及技术的发展和进步，保肢手术逐渐成为四肢骨肉瘤的首选和主流手术[15]；加之辅助化疗的应用，其安全性也获得明显提高。目前文献报道的保肢率可达80%～90%以上[6,16]。但我们的数据显示，51.4%的骨肉瘤患者选择截肢手术，保肢患者仅占48.6%，与经济发达国家有相当大的差距。分析原因主要有以下2点：（1）经济原因：占较大比例；（2）就诊迟：患者早期就诊意识差，发病至就诊平均时间为5.6个月，往往肿瘤已经十分巨大时才来就诊；或在其他医院被误诊、误治，确诊时肿瘤负荷大或已出现肺转移或远处转移，丧失了保肢治疗的条件。

3.3 随访问题

患者来自全国的不同省份，区域跨度大，因此随访资料收集较为困难；而经济、交通的发展使人口流动性日益加大，患者及家属的联系电话和地址经常变动，导致联系的中断；此外，还有经济压力、转入他院、预后差或已经死亡等原因而造成的失访。文献报道，无肺转移骨肉瘤患者的5年总生存率为75%，而发生肺转移患者的5年生存率仅为21%，可见发生肺转移和局部复发的患者临床预后极差[17-19]。而失去随访的患者往往不能在早期有效地发现局部复发和远处转移病灶，从而丧失了最佳的治疗机会。据报道，继发性肿瘤的发生率在2.2%～3.4%之间[20-22]。规律的随访不仅对于早期诊治肺转移具有重要意义，还可监视化疗药物的毒性以及继发性肿瘤的发生情况。通过对10年病例的回顾性分析我们发现，治疗结束后5个月有63例（15.3%）失访；治疗结束1年时有162例（39.2%）失访；治疗结束5年时有197例（47.6%）失访。因此建议建立骨肉瘤登记和户籍联网制度，以确保能够追踪到患者的最终生存状态及治疗情况，进而提高骨肉瘤的整体治疗水平。

诚然，上述分析仅源于我们单一治疗中心的数据资料，并未进行多中心的联合研究，因此有一定的片面性，但也从一个侧面代表了该区域中心骨肉瘤治疗的现状和困境。如何针对这些现存问题找到解决的方案，进一步提高骨肉瘤的治疗和研究水平，需要政府、社会、家庭、医疗单位的共同关注和努力。

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Ten-year follow-up of the chemotherapy,surgery and prognosis for 413 cases of osteosarcoma

TAN Pingxian,YONG Bicheng,SHEN Jingnan,WANG Jin,YIN Junqiang,ZOU Changye,XIE Xianbiao,TANG Qinglian,ZHAO Zhiqiang,HUANG Gang.Musculoskeletal Tumor Department,the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University,Guangzhou,Guangdong 510080,China

SHEN Jingnan,E-mail:shenjingnan@126.com

Objectives To investigate the factors those affect the prognosis,survival and doctors'decisions in the treatment of osteosarcoma through the follow-up study of the chemotherapy,surgery and prognosis.Methods Clinical data of 413 patients with osteosarcoma registered from 1998 to 2008 in a cancer center were retrospectively collected.Information about clinical conditions,surgery,chemotherapy,follow-up as well as prognosis were recorded and analyzed.The differences of recurrence,pulmonary metastasis rate and survival rate, were compared between the patients treated with standard and non-standard chemotherapy.Results Of 413 patients,352 cases were followed-up more than 5 months,with 251 cases more than 12 months and 216 cases more than 60 months.The percentage of withdrawal at 5,12 and 60 months were 14.8%,39.2%,and 47.7% respectively.There were 321 patients who underwent surgery,among them,156 cases had limb salvage surgery and 165 had amputation.In this group,126 patients received standard chemotherapy,and 287 patients had non-standard chemotherapy or did not received chemotherapy.Patients who were treated with standard chemotherapy had a lower pulmonary metastasis and longer survival rate than that of those who were treated with non-standard chemotherapy,the difference had statistical significance(P＜0.05).Conclusions Late in seeking doctors,high rate of amputation,non-standard chemotherapy and the lost of follow-up,are the mainobstacles that adversely affect the therapeutic effect for osteosarcoma.To improve the prognosis of osteosarcoma, it is important to emphasize and solve the above problems.

Osteosarcoma;Neoplasm metastasis;Chemotherapy,adjuvant;Surgery;Prognosis;Follow-up studies

R738.1，R979.1，R687

A

1674-666X(2011)04-0256-07

2011-11-01；

2011-11-27）

（本文编辑 白朝晖）

10.3969/j.issn.1674-666X.2011.04.003

国家自然基金资助项目（30973504）；中山大学临床医学研究5010计划资助项目（1800009）

510080广州，中山大学附属第一医院骨肿瘤科

沈靖南，E-mail：shenjingnan@126.com