高原缺氧复合化学物中毒致急性肺损伤研究进展

王 玲

我国高原地区幅员辽阔，约占国土面积的四分之一,而且大多是边疆重要战略地区，居住在高原地区人口约为700万，开展高原军事毒理学的研究是十分重要和必要的。低压低氧是高原地区特有的大气环境，对人体功能影响明显。人从平原快速进入到高原地区，不仅会出现明显的症状和体征，生理、生化功能也会出现异常。缺少适应性训练的人员快速进入高海拔地区时，还可能出现高原病，如高原肺水肿、高原脑水肿等。在高原环境下遭受化学中毒，有机化学毒剂进入机体后，机体将受到“缺氧”和“中毒”两重因素的打击，而肺脏是人体最容易遭受这两种打击的器官，加之低压缺氧可以引起肺血管收缩、肺动脉高压，加重中毒造成的急性肺损伤，致使肺部通气功能进一步下降，严重者可出现呼吸衰竭甚至死亡，以下对此作一综述。

1 高原低压缺氧对人体的损害

1.1 高原缺氧的损害 高原气候与平原有着许多不同特点，即低气压、低氧含量、低气温和湿度，但最关键的影响因素是低氧。随着海拔升高，大气压下降，其中氧分压随之下降，从吸入气氧分压（Pi O2）到肺泡气氧分压（PA O2）至动脉血氧分压（Pa O2）均逐步下降，这种从大气到机体细胞线粒体的氧传送过程是呈瀑布式逐级递减降低，故也称“氧瀑布”[1]。在 0 ℃时，海平面气压为 101.1 kPa（1 kPa=7.5 mmHg），空气氧分压为21.1 kPa，而在3 000 m以下，可以通过机体内部调整，多不会出现缺氧状态。海拔高度3000 m（大气压为70.5 kPa，氧分压为14.6 kPa）以上时，部分人可出现机体各系统机能紊乱，海拔4000 m高原地区，大气压为61.2 kPa，氧分压为13.0 kPa（是海平面的61.6%），直接影响氧的供应，人体因缺氧而出现各系统的机能紊乱而呈现相应症状。

1.2 高原性肺损伤概论 由平原快速进入高原或由高原快速进入更高海拔地区，在短期内（数小时至数日）发生的各种临床症候群叫急性高原病，分为急性轻型高原病（急性高原反应）、高原肺水肿和高原脑水肿。急性高原反应最为多见，是由于缺氧引起体内钠、水潴留及液体向脑、肺等组织转移，另一方面缺氧引起脑血管扩张，脑血流增加，颅内压升高，脑组织受压迫导致头痛、恶心等不适症状[2]。高原肺水肿（HAPE）的发病率虽然远低于急性高原反应，但对机体的危害大，海拔越高，发病率越高，超过24 h无好转或加重的HAPE可发展为高原多脏器功能障碍综合征，救治不及时，可在较短的时间（12 h内）发展至昏迷或死亡[3]。高原肺水肿与一般的急性肺水肿（心源性）相似，临床表现有：呼吸困难、咳嗽、咳大量白色或粉红色泡沫痰，听诊示两肺布满湿罗音。医学界最早报道高原肺水肿病例始于1898年，早期学者将其描述为高原肺炎，病死率高达20%～30%，1937年Hurtado等人经过实验研究后，认为高原肺水肿发生的原因不是感染引起的，而是高原缺氧导致，于是他果断地应用了“高原肺水肿”的名称，并延续至今，但是，直到1960年Houston才在杂志上首次报道高原肺水肿[4]。

1.3 高原性肺水肿的特点及发病机制 高原性肺水肿的特点是：①非心源性的肺水肿；②肺动脉高压；③高蛋白、高渗出性的肺水肿；④吸入高浓度氧气能明显降低肺动脉压，但是常规肺动脉高压治疗效果不佳。

20世纪60年代，Hultgren等[5]报道在秘鲁为4例高原肺水肿患者做了心导管检查，发现了患者存在肺动脉高压，而肺毛细血管楔压正常，随后Roy，Penaloza等观察并总结了高原肺水肿患者的血流动力学改变，即患者肺动脉压明显升高，吸入高浓度氧气后压力显著下降，而且发现HAPE是非心源性的肺水肿，因为患者的左心房压力正常[6]。后来又有研究发现，高原低氧引起的肺动脉高压是由于缺氧影响了肺组织对儿茶酚胺的合成、储存和释放有关，作用于α-受体使肺动脉收缩[7]。也有报道，肺动脉高压与缺氧引起肺内肥大细胞数目增多、颗粒化程度增强导致组胺释放增加有关，并且酸中毒可以增强缺氧性肺血管收缩反应；还有资料表明，缺氧可以导致肺血管平滑肌细胞膜对钙离子的通透性增强，Ca2+跨膜内流增加，实验室及临床资料均表明钙离子拮抗剂及钙通道阻断剂均能降低HAPE患者的肺动脉高压，预防HAPE的发生[8]。

1986年Schoene等[9，10]首次用纤维支气管镜采集高原肺水肿患者支气管肺泡灌洗液，发现灌洗液中含有大量的蛋白质、红细胞及炎性细胞，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及补体C3、C4也明显增高，提示患者肺泡气血屏障有“漏孔”存在，高原肺水肿是一种高蛋白、高渗出性的肺水肿。1991年，美国学者West等[11，12]在实验室模拟了高原肺水肿这一病理生理过程，发现当兔肺毛细血管压升至5.3 kPa时，电镜显示毛细血管内皮层断裂，导致伴有高分子蛋白质及血细胞漏出于肺泡腔内，为此，他们认为高原肺水肿患者肺毛细血管结构严重损伤，首先是肺动脉高压的机械损伤，随后炎症反应介入，大量的炎性细胞如嗜中性粒细胞、巨噬细胞聚集及其分泌的炎症介质参与了肺毛细血管的漏出，最后造成了高蛋白、高渗出性肺水肿的形成[13]。

另外，曾发生HAPE的人如果再次迅速进入高原，其复发的机会高达60%，这可能和他们低氧通气反应较低有关，提示存在HAPE易感性人群。HAPE易感者氨氯吡脒敏感的钠通道有遗传性改变，从肺泡转运钠、水的能力下降，而且易感人群HLA-DR6和HLA-DQ4抗原水平较高，提示HAPE的易感性可能有免疫遗传基础[14]。

2 高原缺氧复合化学毒物中毒对机体的影响

一些有毒化学物品如光气、梭曼、氰氢酸等在生产、储存、运输、使用过程中如果发生泄漏，可能引发化学毒物中毒事故甚至造成灾害，这些剧毒化学物质甚至可被用作战争或恐怖袭击的武器，从而造成大批战斗力消减及其他人员伤亡，对国家安全、社会安定造成极大地危害。因此，化学毒剂伤的防治问题，已引起社会的广泛重视[15]。高原地区也存在化学毒物中毒问题，尤其是我国高原地区大多是边疆重要战略地区，由平原进驻高原的人员遭受化学武器的袭击所带来的危害、伤情特点、防治措施等问题逐渐引起人们的关注。

2.1 高原缺氧复合化学毒物中毒的联合损伤效应 目前，高原缺氧这方面的文献报道已较多，但国内外对高原地区化学毒物中毒研究较少。急性缺氧和化学毒物中毒都能够产生不同程度的损害作用，二者同时作用会导致明显的联合损伤。有实验研究证实，急性缺氧条件下动物对化学毒物的敏感性增强。如平原地区大鼠皮下注射梭曼LD50为91.54 g/kg，模拟4000 m高原为67.4 g/kg，即高原梭曼中毒的毒性高于平原26.4%，提示高原缺氧使梭曼的毒性显著提高[16]。说明在高原缺氧条件下，毒物的毒性高于平原地区，主要表现为化学毒物中毒体征和症状的出现时间提前，中毒程度严重，持续时间延长，病情反复且预后差[17]。相关研究结果显示，氰化钠的LD50值由常氧状态下的7.71 mg/kg下降到急性缺氧情况下的5.22 mg/kg[18]。新近的实验研究也证实，在海拔高度为308 m的实验室中，小鼠腹腔注射4.5 mg/kg氰化钠，24 h病死率为27.8%；而在模拟海拔4000 m高度的实验舱内，缺氧48 h小鼠的病死率上升为56.0%[19]。这些结果均说明，急性缺氧能加重化学毒物的毒性作用。

2.2 低压缺氧复合化学毒物损伤的毒理作用变化 联合效应表现为两种致伤效应的相加作用，缺氧加重了毒物对动物的致伤效应或中毒使缺氧对动物的损伤效应更为严重。实验研究显示，动物中毒后可出现明显的低氧血症和酸/碱平衡紊乱，复合缺氧时，动物血氧含量及血氧饱和度进一步降低，酸碱平衡紊乱也更为严重。有机磷毒剂梭曼是一种军用毒剂，进入机体后迅速抑制胆碱酯酶（Ach），造成神经递质乙酰胆碱的蓄积，后者通过呼吸中枢抑制、支气管痉挛、呼吸道溢液、呼吸肌麻痹等作用导致呼吸衰竭。据报道，平原地区大鼠梭曼中毒实验显示全血和脑组织乙酰胆碱酯酶（AchE）活力均呈明显抑制，但高原中毒组的抑制程度并未比平原中毒组严重，此结果提示，高原神经毒中毒的毒性增强，临床症状加重，并非毒剂本身的毒力加强，而是由于缺氧因素复合作用，促使毒剂中毒的临床表现加重[20]。氰类毒剂是线粒体毒剂，其主要作用机制是抑制细胞色素氧化酶活性，造成细胞呼吸链电子传递障碍，从而导致氧化磷酸化过程中断，氧利用障碍，能量产生不足。缺氧条件下氰类毒剂中毒时，机体将遭受内、外两种缺氧因素的共同打击，从而对化学毒剂的反应性增强。光气是一种吸入性窒息性毒剂，光气中毒主要引起难治性肺水肿，病死率极高，其活性基团是羰基，化学性质非常活泼，容易与亲核物质如组织大分子中的氨基、巯基、羟基等重要功能基团发生酰化反应，生成盐酸，从而引起蛋白和脂质的破坏，膜结构的不可逆改变，酶和其它细胞功能的瓦解[21]。同时，光气损伤还可以引起脂质过氧化，这主要是由于光气损伤中诱发炎症反应，引起呼吸爆发，导致活性氧（ROS）的大量产生[22，23]。高原缺氧复合光气中毒将可能加大肺损伤程度，加速、加重肺水肿的形成，如不能积极救治，将带来危及生命的严重后果。

2.3 高原缺氧复合化学毒物中毒急性肺损伤的特点 如前述，高原缺氧引起肺动脉压升高，导致高渗性肺水肿形成，单纯的化学毒物中毒也会造成不同程度的肺损伤，缺氧复合中毒者损伤比单纯缺氧或单纯中毒者严重，肺水肿发生率增加，说明高原缺氧复合毒物中毒肺损伤更大。平原梭曼中毒肺水肿发生率为2.5%，高原梭曼中毒肺水肿发生率为36.3%，肺含水量以及肺血管外含水量（PEWV）明显高于高原缺氧对照组以及平原梭曼中毒组。病理学观察发现，缺氧条件下氰化钠中毒肺损伤主要表现为肺毛细血管通透性增高、肺组织细胞损伤和表面活性物质异常[24]。

采用支气管肺泡灌流进行生化检测及电镜等观察结果认为高原缺氧复合神经毒中毒时，肺损伤主要表现为肺毛细血管通透性增高。肺组织细胞损伤和表面活性物质异常，双因素所致肺损伤。光气经肺吸入后表现为中毒性肺炎、弥漫性渗出性肺水肿，由于肺部气体交换功能障碍导致吸入性低氧血症、肺顺应性降低，严重者发展为成人呼吸窘迫综合征（ARDS），而在高原低压缺氧的环境下吸入光气，肺部将遭受缺氧及光气中毒双重打击，将会明显加重光气中毒急性肺损伤的程度。

3 高原缺氧对解毒药物疗效的影响

高原缺氧环境不仅影响化学毒剂的毒性作用，而且也影响解毒药物的疗效。例如，有机磷毒剂中毒急救针对平原常氧环境下中毒动物疗效显著，但在高原缺氧环境下疗效降低近20%。平原常氧环境下，4-二甲氨基酚（4-DMAP）可有效对抗氰化钠中毒，但在高原缺氧环境下对抗氰化钠中毒的疗效大幅度下降。解毒药物在缺氧环境中的使用与其作用原理相关，例如抗氰药物4-DMAP，进入血液后能促使血红蛋白形成高铁血红蛋白，后者可以竞争性地结合氰离子，从而发挥抗氰作用。但是，高铁血红蛋白无携氧功能，血液中高铁血红蛋白比例过高时，必然影响血液对氧的运输功能，导致不良反应并影响解毒作用。在急性高原缺氧环境下，4-DMAP形成高铁血红蛋白的能力与平原常氧条件下有一定差异。叶华虎等[25]为急性缺氧家兔肌肉注射4-DMAP，通过比色法研究缺氧时4-DMAP对高铁血红蛋白形成的影响，结果发现，缺氧环境下生成30%～40%高铁血红蛋白所需4-DMAP的剂量为20 mg/kg，仅相当于常氧环境所需剂量的68%～80%，而且在缺氧家兔体内，高铁血红蛋白维持时间明显延长。研究还发现，为缺氧家兔注射常规剂量的4-DMAP时，会出现严重的缺氧表现甚至造成家兔死亡。因高铁血红蛋白无携氧功能，当其在血液中浓度增加时，可能会协同机体对缺氧的反应性。

综上所述，有关高原缺氧和化学毒剂单一因素对人体的损伤作用及其机理研究和救治措施文献报道很多。有关高原缺氧复合化学毒物中毒对人体造成多方面的损伤，特别是对肺脏等重要器官损伤较为显著，但文献报道不多，对其双因素所致的损伤的机理研究更为少见，并且寻找有效抗毒药和救治措施比单一损伤困难得多，因此高原缺氧环境下化学毒物中毒的研究任重而道远，需要进一步深入研究探索下去。

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