口服希罗达联合TACE、3D-CRT治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓的临床研究

傅 浩,万林林,杨 灵,刘小红,袁传平,周振远

(江西省新余市人民医院,江西新余,338025)

原发性肝癌(PHCC)合并门静脉癌栓(PVTT)的发生率相当高,是肝癌发生肝内播散及复发的重要原因,严重影响预后。大部分的研究表明未经治疗的癌栓患者,生存期<4个月。对这部分患者往往依赖于非手术治疗方法。经导管动脉栓塞化疗(TACE)是一种治疗不能手术切除肝癌的姑息性方法,随着对PVTT认识的深入及介入、影像诊疗水平的提高,PVTT已不再是TACE的禁忌[1]。因 TACE治疗仅能栓塞供应肝癌的肝动脉的血液,因而不能完全杀灭肝癌细胞,所以我们在TACE后给予三维适形放疗及口服希罗达化疗,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2005年3月～2008年4月期间在本院住院治疗且各项资料完整的肝癌患者38例,其中13例经B超引导下细针穿刺病理学确诊,25例患者经 B超、血生化、肿瘤标记物、腹部CT或MRI增强扫描等检查,根据第8届全国肝癌防治研究会议通过的临床诊断标准诊断。男性26例,女性12例,年龄范围48～66岁,中位年龄54.7岁;按UICC分期标准,Ⅲ期24例,Ⅳ期14例;肝功能Child-Pugh分级,A级27例,B级11例;门静脉癌栓累及左支者7例,右支者9例,门静脉主干及分支并有者14例,左右主支均受累者8例;肿瘤大体类型:巨块型 9例,结节型22例,弥漫型7例;AFP<400 ng/mL 9例、≥400 ng/mL 29例;31例经外科会诊后确认无手术指征,7例患者不愿接受手术治疗。其中肝癌合并不同程度肝硬化患者21例。所有入组患者一般情况尚可,Kamofsky评分>70;血常规检查白细胞、红细胞及血小板计数均在正常范围;无严重的心、肺、肾功能障碍。

1.2 治疗方法

1.2.1 经肝动脉栓塞化疗(TACE):采用Seldinger技术经股动脉插管,根据肿瘤所在的部位将导管插至肝右动脉、肝左动脉或肝固有动脉,注入碘海醇或76%泛影葡胺造影,观察肿瘤染色情况,经造影证实无肝动-静脉瘘后进行灌注化疗及栓塞治疗。化疗药物:表阿霉素 50～60 mg、顺铂60～80 mg,氟尿嘧啶1 000 mg,40%碘化油10～20 mL混悬液栓塞化疗,最后视情况用1～2 mm的明胶海绵栓塞肝动脉,4周后重复,共进行1～2次。

1.2.2 3D-CRT技术及步骤:所有患者于TACE治疗后3周开始行放疗。首先患者仰卧于立体定位体架上,双手上举抱肘置于前额,负压真空垫固定并标记相对位置,行CT增强扫描,层厚5 mm,层距5 mm;数据通过网络传输,采用北京大恒公司的三维治疗计划系统进行计划设计。

1.2.3 希罗达化疗:放疗期间口服希罗达化疗,2 500 mg/m2,分2次服用,第1天～第14天,每3周重复,所有患者均接受1～2个周期化疗。在治疗过程中每周复查血常规、肝肾功能,同时予保肝、退黄、保护胃黏膜、静脉营养及免疫增强等对症支持治疗。

1.3 随访及疗效评价

治疗过程中每周及治疗结束后每月复查血常规、肝肾功能、电解质 、癌胚抗原、AFP、腹部B 超、胸片等。治疗后1年内每3个月及1年后每4～6个月复查1次肝脏增强CT或MRI评价疗效。近期疗效在治疗结束后1～2个月作出评价,根据世界卫生组织(WHO)《实体瘤测量标准》[2],分完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、肿瘤无变化(NC)、肿瘤进展(PD),以 CR+PR为有效率(RR)。远期疗效按生存率评价,生存期自患者TACE治疗开始之日起计算。

2 结 果

2.1 近期疗效

治疗过程中有5例患者因治疗相关不良反应而退出治疗。其余33例患者按计划完成所有治疗。治疗后1～2个月内复查增强CT或MRI,全组患者肿瘤完全缓解9例(27.3%),部分缓解14例(42.4%),稳定6例(18.2%),进展4例(12.1%),肿瘤缓解率(CR+PR)(69.7%);随访中门静脉癌栓消失的有12例,缩小15例,不变6例;放疗前 24例患者AFP>500 μ g/L,均值为1126 μ g/L,治疗后 3个月复查 AFP均值为 421 μ g/L,较治疗前明显下降。

2.2 生存率

所有患者随访至2009年6月,随访时间16～43个月,1年生存率72.7%(24例),2年生存率57.6%(19例)。死亡原因主要为门脉高压至大出血、肝功能衰竭、肝癌破裂大出血、远处转移(脑、肺等)、严重感染至败血症等。经Cox多因素预后分析显示肿瘤分期、肿瘤直径、肝功Child-Pugh分级是影响患者生存的主要因素。

2.3 副反应

治疗过程中有5例患者因治疗相关副反应而退出治疗,均为年龄偏大,巨块型肝癌,肝功Child-Pugh分级为B级患者。TACE术后常见副反应为不同程度的发热、肝区疼痛、白细胞下降(4例患者Ⅲ级骨髓抑制,其余均为Ⅰ、Ⅱ级)、血转氨酶一过性升高等,经护肝及对症处理后恢复正常。大多数患者放疗及希罗达化疗期间出现上腹部饱胀、纳差、胃部烧灼感、腹泻、肢体感觉异常、皮肤红肿、脱屑等手足综合征,3例患者出现肝脏急性不良反应,经积极护肝治疗后恢复正常;放疗结束后均无严重的放射性肝损伤或放射性肝病(RILD),无消化道溃疡和出血等严重并发症。

3 讨 论

PHC合并PVTT的治疗包括对原发灶和癌栓两部分的治疗,二者均能手术切除的病例较少[3]。以往的观点认为PHC合并PVTT不能行TACE术,随着对其认识的深入,发现其大多仅引起门静脉血流下降,并不完全阻断,而且形成丰富的侧支循环,所以没有严重肝硬化及肝功损坏,在失去手术时机的情况下可行TACE,其适应证包括:①术前肝功能Child A级或B级,Child C级患者为禁忌。②无明显动-静脉瘘形成者。③肿瘤巨大超过半肝,TBil>51.3 μ mol/L,伴丙氨酸转氨酶明显升高者均不宜行 TACE术。目前的观点为:当门静脉主干癌栓形成,且无侧支循环形成才是肝动脉栓塞禁忌证。

采取单一TACE治疗长期疗效并不理想,主要是由于PHC存在肝动脉和门静脉双重供血,当肝动脉被栓塞后,门静脉对癌肿血供代偿性增加,以及栓塞后侧支循环的形成或栓塞血管的再通等原因,使得TACE后残存癌细胞继续增殖;另外,当肿瘤直径>3 cm时,TACE术后肿瘤坏死率不超过44%[4],最终导致肝肿瘤及PVTT复发[5]。文献报道单纯采用TACE治疗原发性肝癌,其5年生存率仅7%～10%[6]。而3DCRT与TACE相结合,能够克服TACE的缺点,利用3DCRT精确定位、精确摆位、精确治疗的优势,对栓塞效果不理想的和(或)肿瘤边缘实施进一步的治疗,瘤灶边缘的肿瘤细胞又是含氧丰富的细胞,对射线是比较敏感的。另外,体积较大的肿瘤经过TACE治疗后体积缩小,靶区的缩小使得高剂量区缩小,从而减少正常肝组织的受量,减小放射性反应。在放疗期间同步口服希罗达化疗,增加肝癌细胞对放射线敏感性[7]的同时又能直接杀死肿瘤细胞,提高治疗增益。李玉[8]等报道采用TACE结合3D-CRT治疗原发性肝癌,近期有效率为87.8%,1、2、3年生存率分别为 73.2%、58.7%和41.9%。本研究所有患者均顺利完成治疗,近期缓解率达69.7%,1、2年生存率分别为72.7%、57.6%。治疗结束时,大多数患者肿瘤缩小不明显,治疗后4月内逐渐缩小,肝脏增强CT显示肝肿瘤内明显液化坏死,正常肝组织代偿增生,肝彩色B超显示肿瘤内血供明显减少。

肝癌细胞的放射致死剂量与分化差的上皮细胞相近,类似于低分化鳞癌[9],为60 Gy,可见肝脏的耐受量低于肝癌组织的放疗根治量,这是常规放疗效果不佳的主要原因,3D-CRT应用于肝癌放疗,观察照射剂量与靶区及正常组织的关系,发现肝脏耐受性与未受照射肝组织的体积呈正相关,在提高靶区剂量的同时降低了正常组织的并发症。但对合并腹水的病例疗效差,在本组病例中,有4例Ⅳ期有腹水的病例治疗后生存期不到1年。

本资料分析结果显示,对不能手术的PHC伴PVTT患者采用口服希罗达联合TACE、3D-CRT治疗原发性肝癌合并门静脉癌栓具有较好的近期疗效和远期效果,且无严重的放射性肝损伤、消化道溃疡和出血等严重并以症。但总体而言,肝癌伴PVTT的疗效并不理想,尚有许多问题有待解决。

[1] Herber S,Pitton M,Monch C,et al.T ransarterial chemoembolization(TACE)of the hepatocellular carcinoma(HCC)in patients with portal vein thrombosis experiences[J].Zentralbl Chir,2007,132(4):306.

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[9] Zeng Z C,Jiang G L,Wang G M,et al.DNA-PKcs subunits inradiosensitization by hyperthermia on hepatocellular carcinoma Hep G2 cell line[J].World J Gastroenterol,2002,8(8):797.