硼替佐米联合自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的临床分析

郭 智 陈惠仁 何学鹏 楼金星 王丙然 刘 丹 刘晓东

多发性骨髓瘤(MM)是恶性浆细胞病中最常见的1种类型,可分为IgG、IgA、IgD、IgM、IgE和轻链型等类型,其中轻链型约占15%左右，瘤细胞常分化较差，合成和分泌的单克隆轻链对骨骼破坏及肾功能损害较重，预后较差。我们近期应用硼替佐米联合自体造血干细胞移植治疗轻链型多发性骨髓瘤1例，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料

患者，男性，46岁，因反复胸骨疼痛半年，于2009年11月收入我院。患者于2009年4月开始出现左侧胸痛，可自行缓解，但反复发作，曾按肋软骨炎治疗无效，10月患者胸痛加重，同时左侧锁骨出现肿块，局部皮肤无黏连，无明显压痛，来我院就诊，HGB 106 g/L，WBC和PLT在正常范围；PET-CT结果示：全身骨髓代谢弥漫性增高，颅骨、左侧锁骨、双侧肋骨、脊柱、骨盆骨等可见多发溶骨性骨质破坏区，代谢活跃，考虑为来源骨髓恶性病变可能，收治血液科治疗。骨髓像：恶性浆细胞占26%。血清蛋白电泳：可见M蛋白成分。M蛋白鉴定：血和尿均可见单克隆免疫球蛋白。Lamba(λ)水平2 315 mg/L。白蛋白22.5 g/l，球蛋白32.5 g/l，血钙2.77 mmol/L，β2-微球蛋白5.3 mg/L，肌酐 172 μmol/L。确诊为多发性骨髓瘤(λ轻链型)；合并慢性肾功能不全。采用VTD方案化疗(硼替佐米 1.3 mg/m2，d 1、4、8、11；沙利度胺 200 mg，d 1～14；地塞米松10 mg，d 1～4、d 9～12)，4周后，再采用VTD方案巩固1个疗程，化疗2个周期血象恢复正常后动员自体造血干细胞，并采集冻存，再继续应用原方案巩固化疗，化疗3个周期后复查X线摄片结果示：颅骨、左侧锁骨、左侧第3、7肋骨、右侧第6肋骨、骨盆诸骨骨质破坏，符合多发性骨髓瘤，胸腰段椎体骨质增生，多发穿凿样骨质破坏，考虑骨髓瘤改变。骨髓像示：未见骨髓瘤细胞。固定免疫电泳结果：电泳Al 5.86%；电泳B球蛋白 10.64%，余正常；血钙、β2-微球蛋白、肌酐等水平恢复正常。以硼替佐米为主的3个周期化疗结束后，行自体造血干细胞移植治疗。

1.2 自体造血干细胞移植过程

1.2.1 预处理 采用Bu方案，马法兰200 mg/m2，即总量为350 mg，分2天静脉注射。预处理期间需大剂量补液，同时予碱化、水化尿液，别嘌醇预防高尿酸症，注意保护重要脏器功能，预防不良反应。

1.2.2 干细胞采集输入 患者在化疗第2个周期后已经动员自体造血干细胞，用CS-3000 plus血细胞分离机(Baxter公司)分离外周血干细胞，在脐血库冷冻保存，共4袋。自体造血干细胞移植时回输已经保存的自体干细胞，每袋25 ml，1、2袋冻前有核细胞数为1.5×108/kg(体重)，3、4袋为1.97×108/kg(体重)，共计有核细胞数为6.94×108/kg(体重)，解冻后细胞活性为95%，回输过程顺利。

1.3 支持治疗及并发症防治

患者于移植前1周开始入住简易层流无菌病房，口服肠道消毒剂、氟康唑预防感染，回输自体造血干细胞后，常规应用粒细胞集落刺激因子升白细胞，美罗培南预防细菌、伏立康唑预防真菌、更昔洛韦预防病毒感染，及时补充红细胞、血小板，并间断静脉给予丙球输注预防感染。

2 结果

2.1 移植后造血功能恢复情况

患者输注造血干细胞过程中有轻度胸闷，吸氧后缓解，输注后患者干细胞植入较迟缓，移植期间一直应用粒细胞刺激因子皮下注射，患者移植后+30天WBC为0.5×109/L，复查骨髓像：骨髓有核细胞增生不良。继续升白细胞治疗，并加强对症支持治疗。移植后+36天WBC为5.32×109/L，血小板仍靠输注，移植后+45天，患者血像恢复正常，造血功能重建。

2.2 并发症情况

患者移植期间合并周围神经炎、左足软组织感染、高脂血症、口腔溃疡等，并伴有出入量不平衡、体重增加，偶有血压升高，骨髓抑制期开始出现持续发热，C反应蛋白为97.9 mg/L，移植后+26天患者仍处于粒缺状态，我们给予比阿培南抗细菌，替考拉宁抗球菌联合伏立康唑抗真菌治疗近4周后，患者体温逐渐恢复正常，一般情况基本改善。

2.3 随访

嘱患者定期复查，2010年8月复查骨髓像示：骨髓增生明显活跃，未见骨髓瘤细胞；血尿本周氏蛋白阴性；M蛋白鉴定未见单克隆免疫球蛋白；血像、肾功能正常，移植后患者间断应用白细胞介素-2(IL-2)，200万单位，隔天1次皮下注射，行过继免疫治疗，随访至今无病生存，未出现其它特殊情况。

3 讨论

MM是起源于浆细胞的恶性克隆性疾病， 常规化疗完全缓解率不足10%，中位生存期 3 年左右，是1种难以治愈的疾病，造血干细胞移植虽然为患者带来了治愈的希望，尤其越来越多的报道二次自体造血干细胞移植治疗MM，但其临床疗效仍然有限，尤其轻链型MM治疗效果更差较差，需要多疗程持续化疗，自体造血干细胞移植相当于干细胞支持下的大剂量化疗，只有少数患者可获得部分缓解或进步。轻链型MM由于轻链相对分子质量小，从肾脏排出可出现轻链型本周氏蛋白尿症，本周氏蛋白自肾小滤过并对近曲小管有直接的毒性作用，从而导致肾脏损害[1]。伴有严重肾功能损害的MM应及时进行血浆置换和血液透析治疗来延长生存期。对于轻链型MM还要注意由于轻链的分子量小，在血清蛋白电泳上可不出现M成分，单靠血清蛋白电泳作易造成轻链型MM的漏诊，因此在诊断和评价疗效时，可以行血清免疫固定电泳来提高准确率。

近年来，随着雷利度胺、硼替佐米等新药的应用，以及与传统的化疗药物的有效联合，使MM患者的治疗反应率、完全缓解率得以提高，并延长了无病生存期和总生存期[2]。硼替佐米是1种新型的蛋白酶体抑制剂，应用于MM已获得较为满意的临床疗效，临床相关报道呈爆发性发展[3～5]，大量研究发现硼替佐米对多种肿瘤，尤其是多发性骨髓瘤有较强的抗肿瘤活性[6]。硼替佐米对肿瘤细胞的作用主要是通过抑制NF-KB信号途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖，促进其凋亡[7]。硼替佐米最常见不良反应为乏力、消化道症状、外周神经病变、血小板减少等。本例患者出现血小板减少，合并了周围神经炎中，治疗后逐渐好转，相关文献[8]认为硼替佐米后增加带状疱疹病毒感染机率，尤其行造血干细胞移植后，我们通过更昔洛韦预防病毒感染及间断输注免疫球蛋白，未出现疱疹病毒感染。肾功能损害也是 MM 最常见的并发症之一，轻链型 MM 肾功损伤更为明显，肾功能不全的患者对常规化疗反应率较低，中位生存期短，预后差，但硼替佐米主要通过细胞色素 P450 酶氧化代谢而失活，在尿中基本无活性药物存在，因此，提示肾功能不全对硼替佐米的使用应无明显影响[9]。

造血干细胞移植后行过继免疫治疗亦能提高骨髓瘤长期生存率，骨髓瘤浆细胞分泌的单克隆免疫球蛋白带有特异的抗原决定簇，被树突状细胞(DC)摄取、加工、提呈给T细胞，并使其活化，而DC细胞是体内最有效的抗原递呈细胞[10]，可诱导细胞毒性T细胞，可识别并杀伤表达单克隆免疫球蛋白的骨髓瘤细胞，因此，以DC治疗为主的过继免疫治疗，对骨髓瘤有一定效果。该病例自体造血干细胞移植后，我们再应用IL-2的免疫治疗来提高疗效，IL-2是1种具有多种生物学活性的细胞因子[11]，是由激活的T 细胞分泌的机体复杂免疫系统中起调节作用的最重要的淋巴因子，在机体的抗肿瘤免疫中起到重要作用[12]。

我们应用以硼替佐米为主的VTD方案化疗3个疗程对轻链型 MM取得了缓解，为患者继续行造血干细胞移植巩固治疗打下了基础，虽然硼替佐米使多发性骨髓瘤患者病情得到了一定程度的控制，但是离长期无病生存甚至彻底治愈仍有一定距离，我们在该患者缓解后再进行自体造血干细胞移植旨在最大限度地清除微小残留病灶，使患者获得更长的无事件生存期和总体生存期，目前造血干细胞移植越来越多地用于骨髓瘤的治疗中，并已证实是有效且有发展潜力的治疗方法。总之，我们对这例轻链型MM患者在联合硼替佐米化疗取得完全缓解后行自体造血干细胞移植，移植后可适当行过继免疫治疗，效果良好，随访至今仍保持完全缓解状态，为多发性骨髓瘤提供了新的治疗思路。

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