乙肝解毒微丸制备工艺研究

尹银华，周洪波

（1.遵义医学院第五附属＜珠海＞医院药剂科，广东 珠海 519100； 2.广东药学院中山校区，广东 中山 528458）

乙肝解毒胶囊由贯众、黄柏、紫河车、黄芩等药材组方，具有清热解毒、疏肝利胆的功效，用于乙型肝炎辨证属肝胆湿热内蕴者[1]。微丸具有外形美观、流动性好、含药量大的特点，而挤出－滚圆法是目前制备球形颗粒中应用最广泛的方法之一[2]。将乙肝解毒胶囊改成微丸，与原有胶囊比较，可有效降低中药制剂辅料的使用，改善外观质量及增强稳定性，同时还可提高生物利用度[3]。笔者对乙肝解毒微丸的制备工艺进行了考察，报道如下。

1 材料与仪器

药粉、浸膏粉（试验室自制）；药用碳（上海唐新活性炭有限公司）；虫白蜡（河北省东光县昌胜蜂蜡厂）；药用乙醇（武汉化工原料公司）。挤出 －滚圆成丸机（华东理工大学化工机械研究所）；BY300A型小型包衣锅（上海黄海药检仪器厂）；BP211Dsartorius电子天平。

2 方法与结果

2.1 提取工艺考察

吸水率：分别称取黄柏、黄芩、大黄、紫河车、胡黄连、贯众100 g，各加10倍量水浸泡，每隔10min观察饮片浸透情况，观察完毕倾出全部未被吸收的水液。吸水率=（加水量－未吸收水量）/药材质量×100％。结果黄柏、黄芩、大黄、柴河车、胡黄连、贯众的吸水率分别为110.0％，99.8％，82.0％，58.0％，172.0％，53.0％。

加水量：由于加水量对乙肝解毒微丸中浸膏得率的影响较大，故对加水量进行考察，同时考虑到药材的吸水率，按设定方案（见表1）进行提取，合并两次煎液后浓缩至相对密度为1.35～1.40（60℃测）的清膏，干燥，称重，即得干膏重。干膏得率（％）=干膏重/生药材量×100％。结果见表1。可见，以浸膏得率为指标，水平1、水平2和水平3均优于水平4，且水平1、水平2、水平3相差甚小，结合生产成本与能源节省考虑，初步确定水平3即第1次加水10倍量，第2次加水8倍量提取为最佳工艺。

表1 加水量考察结果

浓缩工艺条件：取2倍原处方量的药材，按照前述提取方法，滤过后制备成药液，约3 600mL。然后分取3份，每份1 000mL，分别测定在不同温度下浓缩至相对密度为1.35～1.40（60℃热测）的稠膏所需时间。结果见表2。可见，减压浓缩温度对达到要求相对密度值所需时间影响不大。考虑到生产条件，很高的真空度与温度耗能较高，故确定浓缩工艺条件为70℃和－0.07～－0.08MPa下减压浓缩，可较好地符合生产要求。

表2 不同温度下浓缩至要求相对密度值所需时间（min）

2.2 制丸工艺条件优选[4－5]

本品以药粉、浸膏粉为主药，由于主药黏性较强，遇水或淀粉浆易结块，难以制成微丸，故宜以乙醇作润湿剂。现以乙醇体积分数、药料/乙醇为考察因素，以软材性状、出条状况、丸面光洁情况为评价指标，设计制丸对比试验。试验方案及结果见表3。对各项指标进行综合分析，方案2和方案3的制丸情况较理想。为了节约成本，确定本制剂的制丸条件为方案3，即药料（药粉+干膏粉）∶80％乙醇比例为5∶1。

表3 制丸工艺筛选试验方案及结果

2.3 包衣工艺优选

2.3.1 包衣原料

本品素丸基本色为棕黑色，浅颜色的包衣或彩色包衣都可能会因底色较深、难以包盖而造成花色，故选择深颜色的包衣，即黑色包衣。活性炭近年来在小颗粒丸剂制剂包衣工艺中多被选用，价格便宜，且黑色纯正，包衣以白蜡打光后不脱色、光亮美观。

2.3.2 包衣工艺[6]

干丸包衣：微丸烘干，活性炭悬浮于乙醇中，喷于转动包衣锅内的干丸上，包衣锅加热，使喷于丸粒表面的乙醇挥干，至丸粒黑色、包埋均匀，停止喷射活性炭悬浮液，继续转动包衣锅，使微丸表面干燥，取出，于80℃左右下干燥，再入包衣锅中，洒入少量白蜡粉，以40 r/min的转速转动3h，使微丸表面打光，即可。

湿丸包衣：微丸机上搓出的微丸，趁未干燥，即入包衣锅，将活性炭以约药粉量3％的比例洒于旋转的包衣锅中，使包衣锅保持匀速（40 r/min）旋转3h以上，使活性炭干粉未充分粘于微丸表面。包衣均匀后，取出，筛掉剩余的活性炭及滚动的包衣锅中相互摩擦滚落的药材细粉，80℃下烘干，再入包衣锅中加蜡打光。

经考察，湿丸包衣方法制得的微丸活性炭包埋完全，丸面黑色均匀，打蜡后光亮，故采用湿丸包衣。

2.3.3 微丸烘干温度和时间

本微丸以水溶性提取物和药材原粉制成，根据丸剂的一般干燥温度和药厂实际，选择80℃作为微丸的烘干温度。取上述试验包衣后的微丸200 g共4份，分别置一定大小的不锈钢方盘中，于80℃下分别干燥不同时间，分别以溶散时限和含水量作为指标，确定本工艺中微丸的干燥条件。结果见表4。可见，80℃下干燥4h即可达到2005年版《中国药典（一部）》丸剂项下所规定的水分限度（不得过9％），但为边缘值，干燥8h含水量下降幅度减少且溶散时间增加，故选择干燥6h。

表4 80℃下微丸干燥时间条件考察

3 讨论

与原有胶囊剂型比较，微丸具有以下特点：微丸作为一种剂量分散型的多剂量剂型，受食物输送的影响较小，药物吸收均匀而有规律，可提高药物与肠胃道的接触面积，使药物吸收完全，提高生物利用度；从制剂工艺看，微丸具有表面圆整、粒径均匀和流动性良好的特点，有利于包衣。因具有较好的临床应用性，微丸制剂已成为国内中成药剂型开发的一大趋势。将本品选作微丸剂，可发挥其优势。由于热处理时间缩短，挥发性有效成分受破坏程度也更小。考察结果表明，所选工艺可行。

[1]李锦开，梅全喜，董玉珍.现代中成药[M].北京：中国中医药出版社，2001：91.

[2]刘 耀，刘松青.挤出－滚圆法制备微丸的研究进展[J].中国药学杂志，2008，43（6）：401－405.

[3]钱 方，蒋雪涛，王安文.微丸的进展[J].中国医药工业杂志，1996，27（1）：41－46.

[4]郑虎占，董泽宏，佘 靖，等.中药现代研究与应用第五卷[M].北京：中医古籍出版社，1997：4 046－4 047.

[5]唐青华，劳三申，高明珠，等.金蟾定痛微丸工艺的研究[J].中成药，1997，19（3）：3－5.

[6]陈修毅，王东凯，顾艳丽，等.人参中皂苷磷脂复合物包衣微丸的制备[J].中国药学杂志，2003，38（6）：438－441.