非ST段抬高型心肌梗死早期治疗策略的对比研究

刘广彬，彭永平，江时森

0 引言

非ST段抬高型心肌梗死的发病率呈逐年升高趋势，但其治疗策略一直存在争议，特别是在早期介入治疗与早期保守治疗策略的选择方面，以往的研究多将非ST段抬高型急性冠状动脉综合征作为一整体进行研究，法安明与快速再血管化在不稳定性冠心病中的应用研究(fragmin and fast revascularization during instability in coronary artery pisease 2，FRISCⅡ)、血小板凝集抑制剂替罗非班及介入疗法或保守疗法治疗心肌梗死的成本核算研究(the treat angina with aggrastat and determine cost of therapy with an invasive or conservative therapy-thrombolysis in myocardial infarction 18，TACTICS-TIMI 18)及不稳定型心绞痛随机干预研究(the third randomized intervention treatment of angina 3，RITA3)、抗栓“冷却”治疗的冠状动脉内支架置入研究(intracoronary stenting with antithrombotic regimen cooling off，ISARCOOL)等研究，均显示出早期介入治疗的优势，而不稳定型冠状动脉综合征介入治疗与保守治疗的对比研究(invasive versus conservative treatment in unstable coronary syndromes，ICTUS)入选患者均为肌钙蛋白阳性的高危患者，却并未显示2组之间的差异，甚至早期介入治疗组心肌梗死的发生率高于早期保守治疗组［1－5］。2007年更新的全球统一的心肌梗死定义强调，把心脏生化标记物作为诊断心肌梗死的前提条件，并对经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)相关的心肌梗死也有规定［6］，使非ST段抬高型心肌梗死与不稳定型心绞痛之间的区分更为明确。本文针对非ST段抬高型心肌梗死这一高危人群的早期治疗策略选择进行对比研究。

1 材料与方法

1.1 研究对象2001年1月至2010年1月，回顾性分析我院近10年住院的急性非ST段抬高型心肌梗死患者206例，实际随访患者142例。入选标准参照2007年心肌梗死全球统一标准［1］:心脏生物标记物(主要为肌钙蛋白)增高或增高后降低，至少有1次数值超过参考值上限的99百分位值，并有以下至少1项心肌缺血的证据:①缺血症状;②有新的心肌缺血的心电图变化，即在2个相邻导联上新的水平样或下垂型ST段压低≥0.05 mV，和(或)在2个相邻的R波为主、或R/s比值＞l的导联上T波倒置≥0.1 mV。排除标准:①2个相邻导联上有新的在J点的ST段抬高，其切点为V2～V3导联上男性≥0.2 mV或女性≥0.15 mV，和(或)其他导联≥0.1 mV;②新的病理性Q波形成;③合并其他影响近期预后的疾病。

1.2 分组142例非ST段抬高型心肌梗死患者根据早期治疗策略的不同分为2组，早期保守治疗组60例，男35例，女25例，年龄52～90岁，平均年龄(73±10)岁;早期介入治疗组82例，男58例，女24例，年龄29～87岁，平均年龄(65±11)岁。早期保守治疗组患者先行药物保守治疗，仅在强化药物治疗无效或无创检查方法证实有心肌缺血证据时行介入治疗;早期介入治疗组先行冠状动脉造影检查，并根据造影结果选择进一步血运重建术。

1.3 方法按中华医学会心血管分会制订的治疗建议［7］，所有患者常规应用阿司匹林、低分子肝素，如无禁忌加用β阻滞剂及血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)。PCI患者术前常规应用氯吡格雷，按Judkins法行冠状动脉造影，根据造影结果选择进一步的血运重建方案，PCI及冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)具体方法同相关文献［8－9］。随访(至少6个月)并详细记录患者的临床终点事件，以死亡及非致死性心肌梗死为主要临床终点，以包括死亡、非致死性心肌梗死、再次血运重建、因心绞痛再入院的复合终点事件为次要终点。

1.4 统计学分析采用SPSS17.0软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，两组均数比较采用t检验，率的比较采用χ2检验，相对危险度以优势比(odds ratios，OR)表示;采用Logistic回归分析法分析23项危险因素与临床终点事件的相关性，并计算OR及95%可信区间(confidence interval，CI)，以P≤0.05为差异有显著性统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况2组患者的基本特征和药物治疗情况见表1。2组患者性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等危险因素基本相似，早期保守治疗组患者年龄高于早期介入治疗组，心力衰竭、肾功能衰竭患者多于早期介入治疗组，早期介入治疗组氯吡格雷、他汀类使用率高于早期保守组，2组患者的他汀类使用率均较高(62%和76%)。

早期介入治疗组患者82例(58%)入院后平均(7.5±5.6)d行冠状动脉造影检查，其中单支病变18例，2支病变20例，3支病变38例，6例未见明显狭窄。合并左主干病变21例;64例患者进一步接受冠状动脉血运重建，其中PCI治疗44例，CABG 20例。大多数患者在造影后即行支架置入，共置入支架72枚。其中1例因“罪犯血管”左前降支存在大量血栓，而予以他汀类及低分子肝素5000 U，1次/12 h皮下注射，治疗后1周行冠状动脉血运重建术。2例患者住院期间死亡，1例冠状动脉造影示多支严重病变，拒绝CABG，3 d后死于再次心肌梗死并发泵衰竭，1例死于CABG后并发心力衰竭。早期保守治疗组患者60例(42%)，其中3例出院后半年内，因再发心绞痛或心肌梗死行冠状动脉造影，2例行冠状动脉血运重建术;住院期间死亡4例，其中2例分别于入院后1、3d死于心肌梗死加重并发泵衰竭，2例分别于入院后3、8 d发生恶性心律失常并猝死。

表1 2组患者的一般情况［n(%)］Table 1 Basic characteristics of the two groups of patients n(%)

2.2 随访情况所有患者至少随访6个月。早期保守治疗组患者死亡12例，非致死性心肌梗死2例。早期介入治疗组患者死亡4例，非致死性心肌梗死2例。

2.2.1 主要终点早期保守治疗组患者心源性死亡12例，其中7例分别于随访期第1、2、4、5、6个月死于心力衰竭，3例于随访期第1、6个月死于急性心肌梗死并发泵衰竭，2例分别于随访期第1、5个月猝死。2例患者分别于随访期2、6个月发生急性心肌梗死。早期介入治疗组患者死亡4例，1例于CABG术后死于心力衰竭，2例分别于随访期1、6个月内死于急性心肌梗死并发泵衰竭，1例于随访期6个月猝死。2例患者于随访期1、6个月发生急性心肌梗死。早期介入治疗组患者心源性死亡和(或)非致死性心肌梗死的发生率较早期保守治疗组明显降低(7%vs23%，P=0.007)，其中心源性死亡分别为5%和20%，(P=0.005);非致死性心肌梗死分别为2%和3%(P=1.000)。

2.2.2 次要终点早期保守治疗组3例患者再次入院行冠状动脉造影检查，其中2例分别接受PCI及CABG治疗，6例因不稳定型心绞痛再次入院治疗，早期介入治疗组16例患者因不稳定型心绞痛再次入院。2组比较，再次入院为20%vs 10%，P=0.122;联合终点事件为27%vs37%，P=0.211，2组差异均无统计学意义。

2.3 2组患者终点事件危险因素分析以临床终点事件为应变量，采用逐步Logistic回归分析法对患者性别、年龄等23项临床自变量进行分析，结果显示与主要终点事件及死亡终点事件相关的危险因素为早期治疗策略及既往心力衰竭病史，其中既往心力衰竭为增加终点事件的危险因素，早期治疗策略为终点事件的保护因素。见表2。

表2 2组患者终点事件多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate logistic regression analysis of the primary endpoint events in the two groups

3 讨论

急性冠状动脉综合征包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛，后两者的病理基础相同，主要表现为非完全闭塞的“白色血栓”，介入治疗可解除狭窄、稳定已破裂的斑块、增加心肌血流灌注，其价值已被充分肯定。但是否应在患病早期常规行冠状动脉造影检查，以判断病变程度和特征，即早期治疗策略的选择一直存在争议。从抗血小板及抗凝剂广泛应用的FRISCⅡ研究到血小板膜糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂及冠状动脉内支架广泛应用时代的TACTICS-TIMI 18研究［1－2］，早期介入治疗优势逐步显现，并且亚组分析表明，伴有心电图ST段改变及心肌损伤标记物升高的高危患者获益更多，随后，非ST段抬高型心肌梗死第1天行血管造影/血管成形术的价值、RITA3、ISAR-COOL等大量研究均证实早期介入治疗的优势［3－4，10］。而ICTUS研究入选患者均为肌钙蛋白升高的非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者，在优化药物治疗及支架的基础上，并未发现2组病死率及复合终点事件的差异，早期介入治疗可降低再入院率，但心肌梗死的发生率明显高于早期保守治疗组［5］。

本研究结果显示，在积极的药物治疗的指出上，非ST段抬高型心肌梗死患者选择早期介入治疗可显著降低主要终点事件的发生率(7%vs 23%，P=0.007)，其中病死率下降75%(5%vs 20%，P=0.005)，与FRISCⅡ的研究结果相符，但FRISCⅡ研究包含不稳定型心绞痛患者，肌钙蛋白阳性患者仅占54.8%，因此病死率总体较低［1］。ICTUS研究中均为肌钙蛋白升高的患者，其2组1年冠状动脉血运重建率分别为79%和54%，而本研究中早期保守治疗组6个月冠状动脉血运重建率仅3%，因此，ICTUS研究中病死率也偏低(2组均为2.5%)［5］。本研究中早期保守治疗组心力衰竭患者较多，且Logistic回归分析显示，心力衰竭是增加终点事件危险因素，因此增加了早期保守治疗组的病死率，而早期介入治疗为终点事件的保护因素，因此对伴有心力衰竭的高危患者更应行早期介入治疗。非致死性心肌梗死的发生率2组并无差异，由于以往研究的心肌梗死定义不统一，可比性差，且FRISCⅡ、ICTUS研究多为PCI相关的心肌酶升高，此类心肌梗死在术后长期随访中的临床意义尚不明确［1，6］。随着PCI术前相关药物治疗的进展，如大剂量的氯吡格雷、他汀类等应用，可显著改善介入手术相关心肌梗死的发生，早期介入治疗的优势将更加明显。

早期介入治疗组较早期保守治疗组联合终点事件的发生率下降27%，但2组差异尚无统计学意义，主要因为早期介入治疗组较高的再入院率，与患者的经济状况及医疗费别有关，而非顽固性心绞痛本身导致。随着介入技术的发展与普及，尤其是药物支架的应用，大大降低了术后再狭窄的发生，相信非ST段抬高型心肌梗死患者选择早期介入治疗，不仅能改善患者的近期预后，而且能减少心绞痛发作、降低再入院率，提高患者的生活质量［11］。

多项研究直接比较早期介入治疗的具体时间，最早入院患者平均30 min内即行早期介入治疗，随着介入治疗起始时间的延长，风险呈逐渐递增趋势，但差异并不明显，过早的行介入治疗尚有增加早期心肌梗死发生的风险［4，12－13］，急性冠状动脉事件全球登记研究显示，即使早期介入治疗＞7 d，与未行介入治疗组比较，仍降低主要终点事件发生率［14］，这些研究提示，改善临床预后的关键因素可能并非早期介入治疗的具体时间，而是介入治疗本身。本研究为回顾性研究，虽然早期入选患者介入治疗时间偏长，但在同等条件下并不影响其与早期保守治疗组的比较，随着介入治疗技术的发展及广泛应用，现实的早期介入治疗时间基本在72 h以内，从而使患者获得更大的早期介入治疗的益处。

非ST段抬高型心肌梗死是由于不稳定斑块破裂导致心肌缺血、坏死，介入治疗通过增加冠状动脉血流、改善缺血而降低患者的心血管事件，由于受早期手术相关风险的影响，对患者远期预后的评价同样重要。已有FRISCⅡ及RITA 3研究5年随访结果表明，早期介入治疗可显著降低患者死亡、心肌梗死及联合终点事件的风险，且高危患者获益明显［15－16］;而ICTUS研究显示，在总体终点事件无显著差异的基础上，伴随早期介入治疗组较高的PCI相关心肌梗死发生率，考虑心肌梗死范围定义过宽及保守治疗组较高的血运重建率是其主要原因［17］。本研究早期介入治疗的远期预后尚待进一步观察。

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