生长分化因子-15在心血管疾病中的应用

武德梅 陈 超 董志远

生长分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)属生长分化因子(GDFs)家族，是转化生长因子-β超家族成员之一［1］。近年研究发现，GDF-15参与心血管疾病的发生发展过程，并可能发挥保护性作用。

1 GDF-15的结构及功能

GDF-15是一个分泌蛋白，其前原蛋白含308个氨基酸，N端含有12个氨基酸长的疏水性信号肤，中间(193-196位氨基酸，PXXR)为保守的蛋白酶水解位点，C端含有保守的胱氨酸结构域。GDF-15前原蛋白经过蛋白酶切后成为氨基末端前肽和成熟的GDF-15，然后分泌。在正常的成人体内，GDF-15的表达具有明显的组织特异性，在胎盘和前列腺中高表达，在肾脏和胰脏中有可检测到的表达，在其他组织和器官(包括心脏)中的表达量很低或几乎不表达［2］。但是在多种病理情况下，如手术、中毒、缺血、缺氧等引起的心肌、肾、肺或肝损伤［3，4］，及在前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌等癌症中GDF-15水平显著升高［5，6］。GDF-15被诱导表达后，广泛调控各种不同的细胞系的细胞功能。

2 GDF-15是一种心脏保护细胞因子

近年研究发现，GDF-15可能参与心血管疾病的发生发展过程。GDF-15在正常的心肌细胞中不表达［7］，但在缺氧或压力负荷过重等应激状态下，在心肌细胞表达增高。Kempf［8］等发现缺血再灌注后的心肌细胞表达GDF-15前体蛋白，然后分泌成熟的GDF-15。在鼠短暂冠状动脉结扎后，心肌细胞中的GDF-15表达水平猛烈增加。与野生型小鼠比较，GDF-15基因敲除鼠在短暂冠状动脉结扎后梗塞面积增加，梗塞边缘区的心肌细胞凋亡增加，表明内源性GDF-15能限制体内缺血组织的损伤。GDF-15基因敲除鼠在大动脉结扎后心肌细胞肥大情况更严重，而且肥大心肌细胞收缩和舒张功能较差，暗示内源性GDF-15能抑制心肌细胞肥大的发展［7］。GDF-15在心肌细胞中的主要生物学功能可能为:抑制心肌细胞凋亡、抑制心肌肥大和心肌重构。

3 GDF-15是心血管疾病患者的生物标记物

3.1 GDF-15在非ST段抬高性急性冠脉综合症患者中的应用有研究发现非ST段抬高急性冠脉综合症患者循环血中GDF-15的水平是明显升高的，大约2/3的患者GDF-15水平是高于正常上限的(年龄相配的相对健康的老年人中测得的)［9，10］。在死于心梗患者的缺血心肌中GDF-15是被强烈诱导的［5］，表示非ST段抬高急性冠脉综合症患者心脏表达增加可能有助于循环血中GDF-15水平的升高。GDF-15水平能为非ST段抬高急性冠脉综合症患者提供预后信息［10］。GDF-15水平正常的患者预后好，而GDF-15水平升高的患者预示着更高的死亡和再梗危险。

3.2 GDF-15在ST段抬高心梗患者中的应用 有研究显示STEMI患者中血清 GDF-15平均水平为1 635(1 164～2 309)ng/L，其中27.3%低于正常值范围，轻度升高者占30.0%，明显升高者达42.8%［11］。GDF-15水平在正常值范围内的(＜1 200 ng/L)患者预后相当好，1年病死率是2.1%，相反，GDF-15水平升高的患者预示预后不好，中度升高的(1 200～1 800 ng/L)和明显升高的(＞1 800 ng/L)1年死亡率分别是5.0%和14.0%。GDF-15是急性STEMI患者死亡率增加的标记物，增加已确定的临床和生化标记物的预后信息的一种新的标记物。

3.3 GDF-15在慢性心衰患者中的作用 Kempf等［12］研究显示慢性心衰患者GDF-15水平是升高的(平均浓度1 949 ng/L)。而且随着血清 GDF-15水平增高(分别为1 200 ng/L、1 201 ～2 000 ng/L、2 001 ～3 600 ng/L 和 ＞3 600 ng/L)，心力衰竭患者2年病死率依次升高(分别为10.0%、9.4%、33.4%和56.2%，P ＜0.01) ，说明 GDF-15 水平是心力衰竭患2年病死率的独立预测因素。同时发现，GDF-15水平与心力衰竭的严重程度呈正相关。因此，象心衰其他重要的标记物(也不是心脏特异的，如肾功能不全，贫血，高尿酸血症)一样，测定GDF-15对已经用确定的标准诊断心衰的患者能提供重要的预后信息。

GDF-15在多种心血管疾病状态下被诱导在心肌细胞高表达，非ST段抬高急性冠脉综合症、ST段抬高心梗和慢性心衰等疾病过程中GDF-15水平不但升高，而且是患者死亡的独立预测因素，有望成为急性冠脉综合征和慢性心力衰竭新的生化标志物。但GDF-15作用于心脏的机制尚不清楚，尚需进一步深入研究。

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5 Cheung PK，Woolcock B，Adomat H，et al.Protein profiting of microdissected p rostate tissue links growth differentiation factor-15 to prostate carcinogenesis.Cancer Res，2004，64:5929-5933.

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11 Kempf T，Bjrklund E，Olofsson S，et al.Growth differentiation factor-15 imp roves risk stratification in ST-segment elevation myocardial infarction.Eur Heart J，2007，28:2858-2865.

12 Kempf T，von Haehling S，Peter T，et al.Prognostic utility of growth differentiation factor-15 in patients with chronic heart failure.JACC，2007，50:25-31.