髓系细胞触发受体-1的研究现状

邢亚威 王星冀

髓系细胞触发受体-1(TREM-1)是近年发现的一种新型炎症激发受体，主要表达在中性粒细胞及单核细胞膜表面，属于免疫球蛋白超家族的糖蛋白。sTREM-1是TREM-1的可溶形式，是其分泌亚型，在炎症的发生、发展中起重要作用。近年来研究发现，TREM-1与机体细菌感染相关的炎症有关，在炎性反应的触发和放大过程中起着重要的作用。在炎性疾病中，TREM-1广发分布于肺组织、皮肤及淋巴结，在嗜中性粒细胞、肺泡巨噬细胞及单核细胞源性细胞上高表达。TREM-1有促进炎性因子分泌、诱导促炎因子、肿瘤坏死因子及细胞细胞趋化因子的作用。本文就TREM-1在各类疾病中的作用综述如下。

1 呼吸系统

戴然然等［1］研究发现，细菌性肺炎患者血清sTREM-1水平(9．89 ±6．13)ng/ml较正常对照组(3．37 ±1．67)ng/ml显著升高(P ＜0．05);重症肺炎患者 sTREM-1 水平(12．65 ±6．37)ng/ml较非重症肺炎患者(9．14±5．91)ng/ml显著升高(P ＜0．05)，推断其可用于细菌性肺炎的诊断。另有研究发现重症肺炎患者诱导痰中sTREM-1、TNF-α及IL-10水平显著高于正常对照组，且随病情加重而上升，病情好转而下降，提示sTREM-1可能是一种促炎介质，其变化趋势能反映病情转归，可望成为一种炎症标志物反映气道局部炎症水平［2］。王耀炜等［3］研究脂多糖刺激小鼠肺泡巨噬细胞后在不同时间点TREM-1蛋白及TNF-α的表达显示，脂多糖刺激3 h后，TREM-1及TNF-α的表达急剧上升达到最高，12 h开始大幅度下降，24 h基本达到正常，且两者的表达高度正相关(r=0．825，P＜0．01)。从而证明了脂多糖刺激促进肺泡巨噬细胞TREM-1的表达，TREM-1可能通过某种途径扩大炎性反应。在胸腔积液的研究中发现［4］，细菌性胸腔积液中sTREM-1浓度明显高于结核性、恶性肿瘤性和单纯性漏出液。胸水sTREM-1的浓度可以作为判断细菌感染的参考指标。但是关于sTREM-1确切的信号传导机制、明确的配体尚不明了，能否成为呼吸系统疾病新的诊断标准，尚需大量的循证医学的证据。

2 消化系统

张蜀澜等［5］研究发现，溃疡性结肠炎活动期患者，外周血单个核细胞中TREM-1 mRNA的表达水平远较缓解期患者和正常对照组升高，且差异有统计学意义。说明TREM-1 mRNA的表达与溃疡性结肠炎的疾病活动程度相关，TREM-1确实参与了溃疡性结肠炎的炎症进展，但是其具体机理尚不明了。有观点认为是细菌或真菌作用激发了TREM-1的表达，TREM-1的表达虽不能加强自身免疫性疾病，但能激发炎症因子的合成;也有观点认为TREM-1作为一种炎症介质在维持肠粘膜屏障中发挥作用。在急性胰腺炎的研究中发现［6］，轻、重型急性胰腺炎患者和正常人白细胞TREM-1 mRNA的表达(分别为0．7714 ±0．2744，1．0918 ±0．3313 和 0．4587 ±0．1749)有显著差异(P＜0．05)，急性胰腺炎患者白细胞TREM-1 mRNA的表达明显高于正常人，且与急性胰腺炎的严重程度密切相关，提示TREM-1在急性胰腺炎的发生发展过程中可能有重要作用。李占飞等［7］在胆道感染患者的研究中发现，胆道感染者外周血TREM-1mRNA表达水平较对照组明显升高，重症胆管炎组较非重症组表达水平高，差异有统计学意义(P＜0．05);研究组外周血TREM-1与TNF-α表达水平呈高度正相关(r=0．752，P＜0．01)，以上结果说明TREM-1在胆道感染的发生中起重要的作用，为进一步研究胆道感染所致脓毒症的治疗靶点提供了新的依据。在胃溃疡的研究中发现，sTREM-1在幽门螺杆菌阳性患者的胃黏膜组织中水平明显高于幽门螺杆菌阴性者;治疗前后sTREM-1在胃黏膜组织中水平有明显差异(P ＜0．05)［8］。说明sTREM-1作为一个独立因素参与胃溃疡的发生。但其作用机制需进一步研究。

3 心血管系统

泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块内出现的特征性病理细胞，主要来源于血液单核细胞与血管中膜平滑肌细胞。经过体外细胞培养，单核细胞U937在十四烷酰佛波酯乙酸酯刺激下分化为巨噬细胞样细胞，后者在氧化型低密度脂蛋白培养液中可转化为泡沫细胞。培养发现TREM-1 mRNA在泡沫细胞的表达明显高于低密度脂蛋白组的巨噬细胞样细胞和十四烷酰佛波酯乙酸酯组的U937细胞的表达，且差异有统计学意义(P＜0．05);培养细胞上清液中TNF-α和IL-8分泌量在氧化型低密度脂蛋白培养液中明显高于十四烷酰佛波酯乙酸酯组(P＜0．05)［9］。此结果表明TNF-α和IL-8分泌量与TREM-1有共同的趋势，三者之间可能存在某些联系。这些因子在动脉硬化的发生发展中起着重要作用，共同参与了动脉粥样硬化的形成，但其具体机制尚不清楚，需进一步研究。

4 妇产科

钱如云等［10］研究sTREM-1在子宫内膜异位症中的表达和作用发现，子宫内膜异位症患者与正常对照组相比，血清中及腹腔液中sTREM-1浓度明显升高，且差异有统计学意义(P＜0．05)，而且腹腔液中的浓度明显高于血清中的浓度(P＜0．05)。表明TREM-1在在子宫内膜异位症发展机制中具有重要作用，而且可能成为一个潜在的治疗靶点。目前子宫内膜异位症的病因和发病机制尚不清楚，有观点认为IL-8、IL-6及TNF-α等细胞因子在异位内膜的粘附、增值以及局部血管的形成中起着重要作用，TREM-1mRNA的高表达促进IL-8、IL-6及TNF-α等细胞因子的分泌，最终促成子宫内膜异位症的形成。

5 外科

多发伤常引起严重的全身炎症反应和脓毒症，导致器官功能损害和衰竭。检测多发伤患者伤后不同时间外周血白细胞中TREM-1mRNA的表达情况，发现患者外周血白细胞TREM-1mRNA表达水平明显升高，第2天达最高，其后逐步下降，但至第7天仍高于对照组［11］。伤后第2天和第7天，脓毒症组表达水平显著高于非脓毒症组，且差异均有统计学意义(P＜0．05)。认为TREM-1激活后，可上调其下游的IL-1、TNF-α及GM-CSF等细胞因子的表达，抑制抗炎性反应因子IL-10的表达，与这些下游细胞因子之间形成一个正反馈的自分泌调节回路，促进炎性反应的发生和级联放大。TREM-1在多发伤患者全身炎性反应脓毒症的发生中起重要作用。为脓毒症的靶点治疗奠定了实验基础。

总之，近年来国内外对TREM-1的研究取得了很大的成果，目前较肯定的是TREM-1在宿主细菌感染免疫应答中的调节及激活后细胞内信号转导通路为，当TREM-1与配体结合后，通过信号转导，促发下游多种介质的磷酸化，激活中性粒细胞和单核巨噬细胞，促进炎性因子的分泌［12］。在炎症性疾病中其能显著放大由脂多糖等细菌产物引发的急性炎性反应。另外还发现其不仅与细菌感染的急性炎症有关，还与病毒感染性炎症、非特异性慢性炎症、缺血再灌注损伤、烧伤、甚至肿瘤的发生发展相关，是反应感染的新指标，它的发现被认为是近年来炎症反应发生机制研究中最重要的进展之一，其作用机制及其被作为新的抗炎治疗靶点，受到越来越多的重视。

1 戴然然，刘嘉琳，周敏，等．血清可溶性髓系细胞触发受体-1检测在细菌性肺炎诊断中的意义．诊断学理论与实践，2010，5:486-490．

2 曾勉，唐朝霞，何婉媚，等．重症肺炎患者气道内可溶性髓系细胞触发受体-1及TNF-α、IL-10水平的变化．中山大学学报，2011，1:60-66．

3 王耀炜，高晓玲，刘卓拉．髓系细胞触发受体在肺泡巨噬细胞伤的表达．山西医科大学学报，2009，40:580-582．

4 黄陆颖，巫艳彬，江静，等．胸腔积液可溶性髓系细胞触发受体1水平及意义．临床荟萃，2010，23:2040-2042．

5 张蜀澜，李丽君，胡朝军，等．溃疡性结肠炎患者外周血单个核细胞中TREM-1mRNA的表达及其临床意义．中华检测医学杂志，2009，32:1349-1353．

6 王大禹，夏睿娟，刘正人，等．髓系细胞触发受体-1mRNA在急性胰腺炎中的表达．中国普通外科杂志，2004，6:460-462．

7 李占飞，尹艳华，白祥军，等．髓系细胞触发受体1在胆道感染患者中的表达．中国普通外科杂志，2004，7:506-509．

8 Koussoulas V，Vassiliou S，Spyridaki E，et al．Evidence for the of gastric mucosa at the secretion of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells in peptic ulcer disease．World Journal of Gastroenterology，2007，13:4610-4614．

9 王宇石，刘心刚，郑杨．TREM-1、TNF-α和IL-8在单核细胞源性泡沫细胞中的表达．吉林大学学报，2010，2:316-319．

10 钱如云，刘嘉茵．Trem-1在子宫内膜异位症中的表达．生殖与避孕，2007，3:182-185．

11 李占飞，白祥军，尹艳华，等．多发伤病人外周血髓系细胞触发受体-1的表达与意义．中国现代医学杂志，2004，20:36-38．

12 Turnbull IR，Mc Dun JE，Ta Kai T，et al．DAP12 amplifies inflammation and increases mortality from endotoxemia and septic peritonitis．Exp Med，2005，202:363-369．