阿尔茨海默病β淀粉样蛋白药物治疗的研究进展

苏燕 何粤红 李超

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种多因素引起的原发性退行性脑变性疾病，病因未明。该疾病可导致记忆、认知损害及非认知的行为症状，是最常见的一种老年性痴呆症。近年来，研究发现AD患者大脑中老年斑（senile plaque，SP）的主要成分淀粉样β肽（amyloid β peptide，Aβ），可能是该病发病机制中的起始因素和关键环节[1]。Aβ在大脑中的过量生成和聚集、沉积可引起神经元钙稳态失衡，自由基大量产生，激活炎性因子，引起脑组织局部炎症等一系列反应，导致突触减少，神经元缺损，神经网络破坏，继而出现中枢整合功能异常。在AD患者脑内，包括胆碱能系统在内的多种神经递质系统发生改变。进一步研究发现，胆碱能系统的紊乱源于Aβ的过度生成和聚集[2]。近年来，AD的研究者也开始在寻找以Aβ为靶点的AD治疗药物。本文就AD研究领域中最热门的内容Aβ做一综述。

1 Aβ的概述

Aβ来源于一个大的前体蛋白质，即淀粉样蛋白前体（amyloid precursor protein，APP），为跨膜糖蛋白。AD患者老年斑的核心成分Aβ是APP的一个肽段，由APP水解产生的，Aβ在正常情况下产生和降解保持平衡。脑内APP有两条代谢途径，一条是非Aβ生成途径，这是一条正常的代谢途径，APP主要由α分泌酶水解，生成αAPPs和C83，后者在γ分泌酶作用下，进一步降解为P342或P340，该途径是APP代谢的主要途径；另一条是Aβ生成途径，APP首先经β分泌酶水解生成βAPPs和C99，后者再在γ分泌酶作用下，产生Aβ42或Aβ40。Aβ从可溶状态到不溶状态的转变是AD发病机制中的关键环节。这一过程涉及许多因素，主要与分子的疏水性、电荷数等特点有关，也受pH值、温度、金属离子等因素影响。Aβ的分子构型、状态与Aβ神经毒性关系密切，β片层结构可促进Aβ聚集成不溶性纤维，形成极难溶的沉淀，并由此生成老年斑，导致AD发生。

2 针对Aβ相关药物的研究

目前国际研究热点集中在减少致病物质Aβ，通过抑制Aβ产生、聚集，甚至制造针对Aβ的抗体等手段来对抗其对大脑的损伤，这些药物也已成为国际上研究AD治疗的最热门、发展最快的一类药物，按作用机制主要分为以下几类。

2.1 影响淀粉样β肽分解酶活性的药物 α-分泌酶激活剂：目前对α-分泌酶的研究报道较少。在细胞和动物模型上证实具有增强α2分泌酶活性的物质有佛波酯、毒蕈碱激动剂、5-羟色胺、谷氨酸、雌激素、睾丸素、降胆固醇药和特异性PKC激活剂。刺激毒蕈碱、代谢型谷氨酸和5-羟色胺受体后细胞内产生的二酰基甘油可促进APP分泌性水解。银杏叶提取物（EGb761）能够通过激动α2分泌酶引起APP的代谢从而引起α2分泌酶释放，起到细胞保护作用[3]。

β-分泌酶抑制剂：β-分泌酶抑制剂分为肽类抑制剂和非类肽类抑制剂两大类。肽类抑制剂：已有研究发现，以statine为基础的四肽抑制剂和以羟乙胺二肽电子等排体为基础的抑制剂对BACE有较强的抑制作用，另外的一些研究发现KMI2008、KMI2358、KMI2370、KMI2420、KMI2429、KMI2570和KMI2684等一系列八肽抑制剂（peptidic inhibitors）具有更强的抑制作用。非肽类抑制剂：目前发现的非肽类抑制剂的活性都不够理想，但是预计其可以克服肽类抑制剂遇到的一些问题，如利用度低、在体内易被水解、分子质量较大而不易通过血脑屏障等缺点。哌啶类衍生物是一类经典的非肽类天冬氨酸蛋白酶抑制剂[3]。

γ-分泌酶抑制剂：Tarenflurbil是非甾体抗炎药氟比洛芬的同分异构体，可调制活动γ-分泌，从而减少Aβ[4]。在治疗轻中度AD二期试验中，tarenflurbil是安全的，耐受性良好，但对认知功能没有有效的改善。析因分析tarenflurbil的治疗效果可能与药物剂量有正相关[5]。但是随后一项18个月的三期临床试验表明tarenflurbil用于治疗AD是无效的，其研发计划已经停止。对tarenflurbil治疗AD无效的一个合理的解释是口服tarenflurbil，脑药物的浓度不足，所以不能减少Aβ产生。另一项大型γ-分泌酶抑制剂—semagacestat（LY450139）[6]的三期临床试验研究目前正在进行。对这种药物的早期研究显示了在可耐受的治疗剂量下，AD患者血液和脑脊液Aβ的明显的减少。但值得注意的问题是，γ-分泌酶抑制剂可能造成的Notch蛋白受体的水解，导致细胞严重的毒性反应[7]。

2.2 免疫疗法 应用免疫疗法减少Aβ的形成也是治疗AD的方法之一。动物实验中Aβ抗体、肝素、凝胶溶素，以及其他分子可以与血液中的Aβ结合，使Aβ不能通过血脑屏障，减少脑中Aβ的沉积[8]。另外，如果这些复合物进入脑内，可以被小胶质细胞吞噬，促进清除Aβ。在一些试验中，AD患者使用由惠氏公司开发AN-1792抗原的12个月内产生了抗体，这对于AD的治疗是有积极的意义的，但是由于有6％的AD患者出现了无菌性脑膜脑炎，这项研究被终止。随后惠氏公司开发了第二代疫苗ACC-001，这种疫苗以一小段Aβ作为免疫原，可以防止有毒的细胞免疫反应，是目前在第二阶段临床试验。诺华公司和默克公司类似的研究也在临床试验中。相对于主动免疫，经常性静脉注射抗Aβ抗体被动免疫，虽然麻烦，但可以更安全、更有效。许多治疗AD的单克隆抗体的研发便是基于这种理念。惠氏公司的bapineuzumab现在已经进入了三期临床实验，这种抗体在二期临床实验研究中取得了一些令人鼓舞的成果，尤其是在没有携带载脂蛋白ε4等位基因患者。另外，对含有天然淀粉样蛋白抗体的免疫球蛋白（IgIV）的小规模二期临床实验表明可以改善AD患者的认知功能和症状，三期的临床实验正准备启动[9]。

2.3 其他干扰淀粉样β肽形成的药物 Aβ分子并不能独立通过血、脑脊液屏障，要借助一种无毒的、被称为糖基化终末产物受体（glycated endproducts，RAGE）穿过血、脑脊液屏障，当RAGE分子失去功能时，Aβ穿过血、脑脊液屏障的转运就停止了[10]。在实验研究中，阻断Aβ与RAGE的结合，可以减少淀粉样蛋白积累和毒性。PF-04494700是一种口服生物小分子RAGE拮抗剂，目前正在进行二期临床研究，以确定其在治疗AD的疗效。

Tramiprosate是第一个进入临床试验阶段的抗淀粉样蛋白药Tramiprosate是由人工修改牛磺酸分子结构而成，它与可溶性的Aβ结合，从而抑制Aβ的形成和沉积[11]。二期临床试验证明该药物减少了AD患者的脑脊液Aβ42的形成[12]。但是在北美的一项包括1052例轻至中度AD三期临床随机对照研究中，tramiprosate虽然耐受性良好，但是对认知功能改善和阻止疾病的进展且是无效的。目前有关Tramiprosate药物的进一步临床研究已经停止。此外一些抗淀粉样蛋白剂，如scyllo肌醇[13]和干扰淀粉样蛋白与金属相互作用的化合物也正在研究中[14]。

目前，通过清除Aβ途径来预防和治疗AD的候选药物有许多，临床实验已取得一定的进展，但是没那种药物可能对治疗AD有明确的疗效，不同机制的药物联用可能对治疗AD更有效。相信随着对AD发病机制的深入了解和药物有效靶点的寻找，将会发现更多疗效可靠、安全的AD治疗新药。

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