卡前列素氨丁三醇防治乙型病毒性肝炎产妇产后出血研究进展

潘莲花

产后出血是孕产妇死亡重要原因，在我国是孕产妇死亡的主要原因，通过积极治疗，其中90％产妇可以避免死亡[1]。制定有效的预防及治疗产后出血措施是降低我国孕产妇死亡率，保障我国孕产妇生命质量的关键。本文就卡前列素氨丁三醇防治乙型病毒性肝炎（乙肝）产妇剖宫产产后出血综述如下。

1 防治乙肝产妇产后出血重要性和意义

产后出血是产科严重并发症之一，是产科切除子宫的重要原因，产后出血一旦发生，可能会导致严重的并发症，住院时间可能会延长，垂体可能会受影响，导致乳汁分泌延迟或不分泌，更为严重的是可能会出现垂体梗死，直接影响幸存妇女的生命质量；而迅速大量的失血可致失血性休克，危及产妇生命。

乙肝病毒（HBV）感染是严重危害人类健康的传染病，是世界关注的公共卫生问题。我国是乙肝病毒高流行区，乙肝病毒携带者高达10％～15％，妊娠合并乙肝的发病率报道不一。文献报道，妊娠合并病毒性肝炎时孕妇病死率为18.3％，明显高于非妊娠期肝炎的病死率[2]。分娩时因肝功能受损，凝血因子合成减少，产后出血、弥漫性血管内凝血、产后失血性休克的发生率增加[3]。如何预防乙肝产妇分娩时产后出血，尤其是如何预防剖宫产术中胎儿娩出后的出血问题应该引起大家关注。防治乙肝产妇产后出血措施主要是产前肌注维生素K，分娩前配好血型、血交叉，加强产时监护，保证能量供给。宫口开全可行阴道助产，以缩短第二产程。可适当放宽剖宫产指征，防止产道损伤，避免胎盘残留，防止胎盘剥离而发生出血，及时使用宫缩剂、补液和输血。

剖宫产作为母胎紧急状况下终止妊娠的急救措施、阴道生产之外的补救分娩方式，已经是产科非常基本的手术，也是世界范围内妇女们接受的最普遍的手术。近年来，剖宫产率升高，据报道，欧美国家的剖宫产率在20％～30％[4-5]。而我国局部地区或医院的剖宫产率可高达60％以上[6]。剖宫产术中术后及至远期并发症已经引起学界的关注，尤其是如何预防剖宫产术中胎儿娩出后的出血问题开始引人关注。在产后出血的原因中以子宫收缩乏力性出血居首位，产后出血的病例中90％是由于子宫收缩乏力引起[7]。因此，恢复和加强子宫收缩是治疗产后出血、降低产妇死亡的重要手段。产妇体质虚弱或慢性全身性疾病是子宫收缩乏力的常见因素[8]，妊娠合并乙肝等慢性全身性疾病时，剖宫产术中子宫收缩乏力性产后出血发生率增高。因此在剖宫产术中胎儿娩出后要给予促进子宫收缩药物。美国妇产科学会（ACOG）在2006年关于产后出血的公报中指出，产生出血治疗的一线药物有缩宫素、麦角新碱、前列腺素制剂和米索前列醇[9]。目前多数医院宫缩剂为缩宫素、配合卡孕栓、米索前列醇等，虽取得一定疗效，但有时效果不佳。卡前列素氨丁三醇（商品名为欣母沛）是治疗因宫缩乏力所致的严重产后出血的首选药物，但因其价格昂贵，限制了临床使用，使其不能像缩宫素一样作为产后常规宫缩剂应用于每一个产妇。但对于有潜在产后出血因素的高危产妇，可作为产后出血的常规预防用药，以减少产后出血量，防止发展为难治性产后出血[10]。

2 产后出血的概念

胎儿娩出后24 h内出血量超过500ml者称产后出血。

3 防治剖宫产术中宫缩乏力性产后出血常用的药物

3.1 缩宫素 主要作用是促进子宫收缩，能选择性兴奋子宫平滑肌，增强子宫收缩力及频率，且价格低廉，已作为产后常规应用的宫缩剂。但它的半衰期短，在体内很快被胎盘产生的缩宫素酶及肝、肾、肠所灭活及清除，第三产程结束时，缩宫素体位点饱和后，再增加药物剂量也不起收缩作用，而且大剂量的缩宫素可导致水中毒；大剂量缩宫素可引起血压升高，使冠状血管平滑肌收缩[11]；且子宫平滑肌对缩宫素的敏感性与体内雌激素水平有密切关系，妊娠子宫对缩宫素的敏感性也有个体差异，故部分产妇对缩宫素治疗无效。

3.2 麦角新碱 在使子宫上、下段产生收缩的同时血管平滑肌也产生强烈的收缩，使血压升高，治疗范围受到限制，而且近几年国内不再生产。

3.3 前列腺制剂 不仅对整个子宫有强烈的收缩作用，而且能增加子宫收缩频率、且不影响血压、不增加心血管系统的负荷，比缩宫素在防治产后出血中更优越。目前使用的米索前列醇是口服制剂，起效较慢。卡前列素氨丁三醇应用于有产后出血倾向因素的产妇剖宫产术后减少出血量效果优于催产素，尤其可以及时有效地控制大多数难治性产后出血，并且具有安全、高效、迅速、方便等优点[12]。

4 卡前列素氨丁三醇的作用机制及疗效

卡前列素氨丁三醇是前列腺素类药，前列腺素是一系列广泛存在于体内的不饱和脂肪酸，具有多种生理生化功能，对血管、支气管、子宫和胃肠平滑肌舒缩及胃酸分泌都有作用，还可影响血小板和内皮细胞功能，内源性前列腺素对各期妊娠的子宫均有收缩作用，在治疗产后出血时，它通过增加子宫平滑肌张力，使子宫内压力增高，宫腔开放的血窦和血管迅速闭合从而达到止血的目的。

卡前列素氨丁三醇注射液是美国20世纪90年代末研制合成的前列腺素F2a的15-甲基衍生物的氨丁三醇盐溶液，为卡前列素与氨丁三醇1：1的化合物，成盐增加了卡前列素的水溶性[13]，使吸收增加，用量减少。对妊娠子宫平滑肌有强烈的收缩作用[14]。子宫肌肉收缩可在胎盘附着部位发挥止血作用。卡前列素氨丁三醇的临床作用有三个方面，第一是钙离子的载体，第二抑制腺苷酸环化酶，第三是刺激缝隙连接的形成，使子宫达到有力的协调的收缩，起到止血的作用。欣母沛的15-羟基用甲基取代后，可对抗15-羟基脱氢酶对它的灭活作用，使半衰期延长，生物活性增强，从而使用药剂量明显减少，胃肠道反应也显著减轻，具有强而持久的刺激子宫平滑肌收缩的作用，并可软化和扩张宫颈，临床可用于终止妊娠及治疗由于子宫收缩乏力导致的顽固性产后出血[15]。宫体注射后吸收进入血液循环的速度快，15min后卡前列素氨丁三醇达到最高浓度，剖宫产术中宫体注射起效更快、作用更强。该药于1986年在美国首次用于临床，其剂量为250μg，剖宫产时直接宫体注射，第一次注射后子宫收缩欠佳、出血无明显减少，间隔15min重复予卡前列素氨丁三醇250μg。国外有学者对应用卡前列素氨丁三醇的情况进行统计，其有效率为84％～96％[16]。

宫缩乏力性产后出血防治的关键是宫缩药的及时使用，尤其是在产后2h之内的早期使用，直接关系到孕产妇的预后。国外已有报道卡前列素氨丁三醇可用于常规处理无效的子宫收缩乏力性产后出血，总有效率86％～95％，7min开始起作用[17]。邝凤喜等研究表明对有宫缩乏力性产后出血因素如巨大儿、羊水过多、双胎等产妇，预防性应用卡前列素氨丁三醇可明显减少产后出血量，其效果优于其他宫缩剂，如缩宫素、钙剂、米索前列醇等[18]。本课题组应用卡前列素氨丁三醇治疗高危产妇剖宫产术中严重宫缩乏力性产后出血18例，总有效率为94.63％[19]，2009年1月开始应用于高危产妇剖宫产产后出血的预防，取得了较好效果，特别是用于1例重型肝炎-DIC产妇剖宫产产后出血的预防，获得了成功，产后24h出血量为320ml，挽救了该危重产妇的生命。但由于例数太少，有待于进一步研究。

有产后出血高危因素的产妇，在剖宫产术中给予宫体注射卡前列素氨丁三醇是预防产后出血的有效措施，应尽早用药干预，对避免产后出血，促进产妇早日康复有重要的临床意义。虽然卡前列素氨丁三醇目前的价格有点高，限制了其在临床上的广泛应用，但是从药效经济学的角度来看，预防性的使用卡前列素氨丁三醇比已经发生产后出血再使用更有价值[20]。卡前列素氨丁三醇是安全而高效的宫缩剂，但对胎盘、胎膜残留、软产道损伤等所致的产后出血无效。因此使用前一定要明确诊断以免延误抢救时机，并且宜早用，重复使用无效时，仍应采取手术治疗。但由于价格昂贵，有待于进一步推广和观念上的接受。卡前列素氨丁三醇的不良反应为暂时性的，治疗结束后可恢复，最常见的不良反应多与其对平滑肌收缩作用有关，它可刺激胃肠道的平滑肌收缩，引起轻微恶心、呕吐、腹泻、寒战、体温上升等；惟一禁忌证是过敏，患有哮喘时不能使用。

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