连续使用卷曲霉素6个月治疗耐多药肺结核不良反应分析*

潘洪秋 许卫国 陈永忠 季小平 龚玉华 贡献华 凌素萍 黄晓云

卷曲霉素（Cm）是一种对结核分枝杆菌有效的多肽类抗生素[1]。根据《世界卫生组织耐药结核病防治规划指南2008紧急修订版》要求，包括卷曲霉素在内的二线注射剂的使用时间应至少6个月[2]。但国内使用卷曲霉素治疗耐药结核病疗程多在3个月以下，主要为顾忌卷曲霉素的不良反应。本研究旨在为卷曲霉素在耐药结核病治疗中的应用提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2006年10月—2009年2月于我院确诊且住院2个月的耐多药肺结核患者20例，男15例，女5例，年龄35~65岁，平均49岁。患者均同时耐异烟肼、利福平。纳入标准：耐多药肺结核；年龄18~65岁，自愿接受该方案治疗并签署知情同意书。排除标准：妊娠或哺乳期女性，痰结核分枝杆菌阴性或非结核分枝杆菌患者；合并有心脑血管、肝脏、肾脏、造血系统等严重原发性疾病者；合并有消化道溃疡病、影响其生存的肿瘤或艾滋病，精神病患者或法律上的残疾患者。

1.2 方法 卷曲霉素为河南豫南制药厂生产，使用剂量0.75 g/d，时间6个月。所有患者治疗前均检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质等。化验结果正常患者采用6Z E Lfx Pto Cm/18Z E Lfx Pto方案治疗（Z：吡嗪酰胺顿服1.5 g；E：乙胺丁醇顿服0.75 g；Lfx：左氧氟沙星顿服0.6 g；Pto：丙硫异烟胺顿服0.6；Cm每日1次肌内注射0.75 g）。用药后详细观察、记录卷曲霉素的不良反应以及发生的时间、程度。对其不良反应采用间接推论证明：停用卷曲霉素，继续应用其他药物直至不良反应消失或在应用其他药物过程中无明显不良反应，加用卷曲霉素后再次出现该不良反应。使用卷曲霉素结束继续观察患者12个月，了解卷曲霉素的远期不良反应。

2 结果

2.1 不良反应发生时间及处理 不良反应发生时间多集中在治疗后的2~4个月，全部患者即使出现不良反应，经过处理，均持续使用到6个月后停用。（1）18例出现局部硬结或疼痛，为治疗第2、3个月，另外2例发生于治疗第4个月，用硫酸镁湿敷和热敷注射部位，同时采用静脉滴注和肌内注射各1个月的交替使用方法持续治疗。（2）19例出现低血钾，其中治疗当月出现低血钾8例（42.11%），此后每月均发生1~3例，直至注射疗程结束，经及时静脉补充氯化钾（剂量依据血钾水平而定），连用1~2周，血钾均恢复正常，其中有3例治疗20 d左右停用卷曲霉素1~2周，其他均未影响卷曲霉素的使用。（3）16例出现静脉炎，主要发生于治疗前3个月；4例头晕、耳鸣，均发生于治疗前4个月，均未特殊处理，未影响卷曲霉素使用。（4）12例出现肾功能损害中的2例发生于治疗第2个月。8例集中于治疗后的3~4个月，血肌酐轻度异常（110~165 μmol/L）3例未停药；血肌酐中度异常（>165 μmol/L）停药3例，其中1例停3周，另2例停4周，肌酐恢复正常后改为每周用药5次直至注射剂疗程结束；2例因尿蛋白++++停药，3周后尿蛋白++以下，遂改为每周5次用药，坚持至第6个月。1例发生于治疗后第5个月，1例发生于治疗后第6个月。

2.2 预后 随访2年，6个月时13例患者结核菌培养转阴，但其中有1例12个月时结核菌培养转阳。24个月时12例结核菌培养继续阴性。另外8例中2例死于肺结核呼吸衰竭，5例症状好转，1例无变化。

3 讨论

Cm主要不良反应有耳毒性、肾毒性、电解质异常、注射部位疼痛或脓肿等［1］。本研究中注射部位的硬结和疼痛发生率最高（100%）。目前临床主要处理是针对部分较重患者采取药物肌内注射和静脉滴注相结合的方法，效果较好。

低血钾和肾功能损害也是卷曲霉素的主要不良反应，本文发生率分别为95%和60%，与文献报道类似［3-4］。本研究中主要采取的方法为：（1）密切监测。对血尿素氮、肌酐、血钾、尿常规第1个月每周检查，第2个月每2周检查1次，后3~6个月每月检查1次直至卷曲霉素疗程结束。卷曲霉素使用结束后每2个月复查1次。（2）发现不良反应及时处理。对发现的低血钾及时给予补钾治疗，对尿蛋白++++应考虑停药，++时可严密观察下继续用药，一旦出现肌酐明显增高，应立即停药。文献报道有3.3%~15%患者需要停药［5-6］。本研究中5例患者因肾功能损害中途停药，经过休息和处理，改为每周5次用药，均能坚持用药满6个月。

综上所述，笔者认为不良反应大多数出现在卷曲霉素治疗的2~4个月，该时间需要密切监测。低血钾在治疗第1个月发生最多，因此，血钾监测应该在第1个月最频繁，若可能最好每周1次；肾功能损害开始于治疗第2个月，使用卷曲霉素期间每月发生较为平均。因此，笔者认为对肾功能损害的监测应贯穿于卷曲霉素治疗的全程。

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