耳蜗传入通路在耳蜗信号编码中的意义*

陈熹 综述 余力生 李兴启 审校

·综述·

耳蜗传入通路在耳蜗信号编码中的意义*

陈熹1综述 余力生1李兴启2审校

随着人工耳蜗技术的广泛开展，人们试图用电刺激产生的听觉现象来模拟听觉生理过程，这也是目前在毛细胞损伤后重建听觉的唯一有效途径。事实上，听神经对声刺激和电刺激的反应性质有很多差异，即电刺激产生的听觉存在着许多局限性，如频率选择性差、动态范围狭窄、电刺激的空间分布比较弥散、时间锁相特性差等，提示听觉系统对于声刺激，可能在耳蜗水平就存在一定的信号编码处理功能。目前，关注耳蜗外毛细胞的研究较多，外毛细胞对内毛细胞有驱动作用，对听觉传入通路的灵敏度有调节作用。而在耳蜗听觉信号传入及其信息编码过程中，内毛细胞及内毛细胞下突触复合体的功能更为重要。本文对耳蜗传入通路的结构和功能及其在耳蜗信息编码过程中的意义进行综述。

1 耳蜗传入通路的结构

耳蜗传入通路，主要包括内毛细胞及内毛细胞下突触复合体。解剖学研究表明［1］，内毛细胞下突触复合体（the inner hair cell synaptic complex）包括：传入突触（afferent）由内毛细胞（IHC）和传入神经的树突的突触小结（button）构成；传出突触（efferent）由外侧橄榄耳蜗束传出神经末梢与听神经树突的突触小结构成；而外毛细胞则与传出神经、传入神经直接形成突触连接。

1.1 内毛细胞下突触复合体的结构 内毛细胞下突触复合体有着非常独特的结构，主要包括两部分［2］：①传入突触：由内毛细胞和Ⅰ型听神经元树突的突触小结组成。传入神经递质包含在囊泡内并聚集在突触前膜处，即内毛细胞底部，实验证明小鼠耳蜗底回IHC的25个活动区中的每一个活动区能以最快2 000个囊泡/秒的速率快速在突触前膜释放神经递质，这些在快速相释放的突触囊泡组成了“快速可释放池”（readily releasable pool，RRP）［3］。内毛细胞上的每一个活动区提供了一条传入神经纤维的所有听觉信息［4］。②传出突触：由外侧橄榄耳蜗束传出神经末梢与Ⅰ型听神经元树突组成。传出突触又可分为两种类型：“en passant”轴树突触［5］和终末－外侧轴树突触［6］。

传入突触的传递过程［7］主要依赖神经递质，研究显示，传入突触中的主要神经递质是谷氨酸［8］。突触前囊泡通过钙离子依赖性的出胞作用将谷氨酸释放到突触间隙，与突触后膜上的离子型或代谢型谷氨酸受体结合并激活了与其相耦联的钠、钙离子通道或G蛋白，从而产生兴奋性冲动。过多的谷氨酸释放可造成兴奋性毒性。这些谷氨酸可通过耳蜗内存在的谷氨酸－谷氨酰胺循环［9］清除，也可通过突触复合体的传出纤维释放的多巴胺来抑制其作用。

1.2 耳蜗传出神经的结构 在传入突触传递过程中，内毛细胞下突触复合体的另一部分——传出突触对其起着重要的调控作用。传出突触主要通过外侧橄榄耳蜗束向突触复合体内释放神经递质来发挥作用。

耳蜗传出神经系统的中枢位于脑干上橄榄核复合体附近的神经元群，向下发出传出神经对听觉信号的传入进行反馈调节，即形成橄榄耳蜗束（olivocochlear bundle，OCB）。根据神经元群的形态和位置及它们调节毛细胞的情况的不同，耳蜗传出神经系统可分为两大类［10］：①外侧橄榄耳蜗系统（lateral olivocochlear system，LOC），LOC神经元约占OCB神经纤维总体数量的54%，起源自外侧上橄榄复合体（lateral superior olivary complex，LSO），其神经纤维较细，无髓鞘包裹。大部分（约90%）与同侧的内毛细胞下耳蜗传入神经元树突形成突触连接。②内侧橄榄耳蜗系统（medial olivocohlear system，MOC），MOC神经元约占OCB神经纤维总体数量的40%，起源于上橄榄复合体的内侧核，其神经纤维较粗，有髓鞘包裹，大部分交叉到对侧与Corti器的外毛细胞直接形成突触连接。

LOC的调控作用主要是通过向突触复合体间隙内释放神经递质来实现的。目前在内毛细胞下突触复合体的传出突触中已发现的神经递质或调质主要有：乙酰胆碱（Ach）、γ－氨基丁酸（GABA）、多巴胺（DA）、降钙素相关肽（CGRP）和脑啡肽（Enk）等［11］。然而在MOC的传出神经突触中未见多巴胺［12］。

2 耳蜗传入通路复合体在耳蜗信号编码中的意义

从信息传递的角度考虑，听觉传入神经单根纤维对声刺激的响应形式是动作电位的产生。声刺激包含的信息实际上是反映在听觉传入神经纤维放电率随时间的变化以及神经纤维放电的时间和空间分布特征中。

2.1 内毛细胞不同活动区对听觉信息编码的整合作用 研究证明，哺乳动物的耳蜗部位每个内毛细胞约有10～30个活动区，每个活动区只与一条传入神经纤维的突触小结连接，并由这个活动区提供该传入神经纤维上的所有听觉信息［3，11］，因而这条传入神经纤维只传输一种频率信息。活动区之间不同的释放特性可解释听神经纤维间自主频率的变化。已观察到，功能不同的活动区RRP恢复动力学是有差异的［3，13］。行波学说认为［15］，振动从蜗底开始逐渐向蜗顶推行，振动的幅度也随之逐渐加大，到达基底膜的某一特定部位时振幅达到最大值，然后振动停止前进而消失。特定频率的声音只在基底膜的特定部位引起最大的振动，即基底膜对不同频率声音的分析决定于最大振幅所在的位置。换言之，与听皮层相似，耳蜗内毛细胞上也有空间分布的特点，也可能有部位编码作用。内毛细胞的调谐特性和这种一对一的专用通道传输关系可视为音频定位图（tonotopic map）［14］，使耳蜗得以完成频谱分析和传输。耳蜗毛细胞在基底膜上的严格顺序排列使与其相联系的初级神经元在蜗轴的Rosenthal管内也呈有序排列。螺旋神经节细胞的轴突纤维在通向上一级初级听觉中枢传导过程中同样遵循着按照频率顺序排列的模式［15］，例如内听道的听神经束，耳蜗神经纤维束周边层是由来自耳蜗底回的传送高频声音神经冲动的传入神经纤维所组成，而纤维束的中心部分则是由来自耳蜗顶回的传送低频声音神经冲动的传入神经纤维所组成，即耳蜗螺旋神经节是有序地投射向耳蜗核［16］。在中枢听觉传导通路各级中转站排列的神经元［17］也始终保持这个顺序排列的模式［18］。

因此，目前认为，内毛细胞不同活动区以及精确的耳蜗结构设计确实反映了贯穿整个中枢听觉系统的有序布局，也就是说听觉通路的神经元是趋向于按照频率的顺序而有序排列。听觉中枢对频率的编码、识别和感知看起来都能从周边的部位编码以及这种编码能够保持在中枢听觉系统的更高级水平得到解释。显然，在耳蜗部位，内毛细胞不同活动区对听觉信息编码的整合作用是听觉系统对频率刺激信号实行初步编码的合理解释。

2.2 快速可释放池与听觉快速适应在听觉信息编码中的作用 听觉适应现象是指在持续给声刺激时，听神经的冲动发放速率在开始时最大，然后很快降低，这实际是一种学习记忆的过程，而这个过程又是言语识别的基础。Moser等［3］在突触前膜记录到反映RRP耗竭的IHC出胞速率减慢的现象，其时程与快速听觉适应的时程相似，且RRP恢复时程的两个阶段与听神经复合动作电位从适应中恢复的时程也相似。因此，突触前膜的RRP耗竭现象可能在听觉快速适应中起重要作用。而传入突触的突触抑制作用，即同侧橄榄耳蜗束的传出神经递质多巴胺的作用，可能是快速听觉适应的基础。而听觉适应对言语的识别至关重要。由此可见，RRP和LOC的传出神经递质多巴胺与听觉适应现象相关，进而影响言语识别功能，在听觉信息编码中起到一定的作用。

2.3 耳蜗传入神经冲动排放机制与频率编码功能 正常情况下，对低频声音，听神经冲动的发放可与声刺激频率一致，即以冲动的频率来传递声音的频率信息。但听神经具有一定的不应期，冲动的发放不可能无限度与声音的刺激频率同步，因此对高频声音，听神经纤维则分成若干组，每组纤维均间隔若干声波周期发放一次冲动，并且各组的发放相互错开，依次进行，这构成了排放学说（volley theory）［14］的基础。这样在总体上，各组纤维冲动的发放形成一定的时间构型，从而传递频率信息。采用低频纯音刺激时，听觉传入神经的放电会呈现明显的锁相特征：即在一个周期内神经放电相对集中在某特定相位。当刺激为低频信号时听觉传入神经的锁相反应特别明显。纯音频率低于400 Hz时，听觉传入神经单根纤维的放电率可达到或接近刺激频率，几乎在每个周期特定的相位都会有一次冲动发放，即低频声音的编码主要遵循时间机理。当频率升高，单根神经纤维的锁相特性逐渐下降，且不是每个周期都能产生神经冲动，因此需要叠加更多周期的放电反应，才能显示锁相特征。频率更高时（＞5 k Hz），锁相特性几乎完全消失，即高频声音的编码主要遵循部位机理。听神经病［19］，有人称为听神经同步不良病［20～22］，其患者多以低频听力下降（250～1 000 Hz）为主，而高频听力（2 000 Hz以上）相对较好，提示听神经病的病变导致了神经冲动“锁相”特性变差从而有序排放机制受损。耳蜗传入通路（如IHC、IHC下传入突触连接［23］及传入神经末梢）的任何一处或两处以上受损均可导致神经冲动的异常排放，不能完成有序的编码［24］，并表现为神经冲动的非同步化［25，26］。可见，耳蜗的频率编码，不仅依赖于部位，还取决于耳蜗传入神经的同步化反应［7］。内毛细胞的L型Ca2＋通道与其他细胞上的Ca2＋通道不同，前者比后者的激活电位低约20～50 mV。内毛细胞的L－型Ca2＋通道具有特别高的激活和失活速度，这有利于耳蜗传入神经的同步化放电。另有研究表明不仅内毛细胞Ca2＋通道是毛细胞频率调谐过程所必需的前提，而且某些内毛细胞仅对某一频率范围的声刺激产生反应而表现出电位共振，这种电位共振依赖于L型Ca2＋通道与Ca2＋激活的K＋通道［15］。这些内毛细胞和钙通道的特点为耳蜗的频率分析机理之一——排放理论提供了重要依据。

2.4 多巴胺对耳蜗强度编码的意义 LOC系统释放多种神经递质和神经调质，其中大部分在MOC系统同样有分布，而多巴胺只存在于LOC系统内。研究表明［27］多巴胺对传入神经放电性的抑制作用可通过D1或D2两种受体亚型介导并通过谷氨酸的NMDA和AMPA［28］两种受体起作用［29］。另有研究表明［30］在噪声情况下，D2受体占主导，起增强抑制作用，而在正常声音条件下D1受体占主导，起增强兴奋作用［31］。侯志强等［32］提出，多巴胺可能竞争性地结合谷氨酸受体，使能与谷氨酸结合的谷氨酸受体量减少，从而使传入突触中谷氨酸的作用减弱，并随灌流液多巴胺浓度增加，逐渐下调耳蜗中NMDA NR1受体的量，降低谷氨酸的作用，Ca2＋和Na＋内流的量减少，听觉传入通路受到抑制。推测多巴胺通过与其抑制作用相关的D2受体［33］来调节NMDA NR1的量，起到抑制作用。最近有学者证实了多巴胺通过D1受体来调节GluR1的磷酸化并最终实现其兴奋性作用［30，34］。多巴胺的作用可能还与其他谷氨酸受体相关，且多巴胺在内毛细胞下突触复合体中的调控作用最终很可能就是通过调节谷氨酸及其受体的作用来实现的。

Ruel等［35］发现当向耳蜗内灌注多巴胺时，听神经的CAP会呈现一种剂量依赖性的幅度降低，阈值升高，N1波的潜伏期延长，而反应外毛细胞功能的耳蜗微音电位（CM）和反应血管纹功能状态的蜗内电位（EP）都无明显变化。这表明多巴胺在突触后膜水平即传入神经树突末梢上起作用。多巴胺在不改变单根神经纤维频率调谐特性的情况下可使其自发性和诱发性放电活动减弱。目前研究表明多巴胺是一种抑制性LOC神经递质，对自然声音刺激引起的神经反应起着调控作用［39］。多巴胺受体在耳蜗的分布由底回向顶回逐渐减少，且多巴胺的抑制作用存在一定的频率选择性，对高频神经纤维的抑制作用较强［35］。在噪声条件下，多巴胺的保护作用也表现为高频为主［36］。

研究证明，外侧上橄榄体中存在多巴胺能神经元，而外侧上橄榄体是外侧橄榄耳蜗系统神经元的起源神经核［2］。Mulders等［37］以豚鼠为研究对象，用形态学的方法证明了外侧上橄榄体中的多巴胺能神经元同样是外侧橄榄耳蜗束神经元总体中的一部分，同时还发现多巴胺能神经元在外侧上橄榄体中并不是均一分布的，而是集中分布在外侧上橄榄体的高频区域。耳蜗切片显示高密度的示踪剂主要分布在耳蜗的基底回和第二回，而越向顶回染色的密度越低。表明LOC中的多巴胺能神经元可能对听觉系统中高频神经纤维具有选择性抑制作用。

目前认为，耳蜗编码机制主要包含频率编码（部位编码、时间机制）和强度编码［38］。人工耳蜗领域目前存在的最关键问题是人工耳蜗感受声音强度的动态范围狭窄。耳蜗对声刺激强度编码的动态范围可达120 d B SPL，即人耳对声音强度的感受范围，最大强度是最小强度的一百万倍；而电子耳蜗的电流动态范围仅为40 dB SPL。通常认为，随声音强度增加，耳蜗基底膜的振幅增大，同时振动的范围扩大。一个频率的声音刺激可以激发一系列神经元强弱不等的活动［39］，即使其他神经元的特征频率可能并不在该声音刺激频率而是在其周围，但他们产生的较弱的神经冲动信号仍然足以达到饱和状态，从而使整个神经放电的密度增加到高于神经元自发放电的水平。较多神经元集体参与声刺激诱发的神经冲动，涉及耳蜗的机械振动，也增加了神经元对强度信息的感受和编码。多巴胺在其中调节神经的兴奋性，除控制避免谷氨酸过度释放导致中毒反应［30，40］外，还以频率选择性抑制的方式，使耳蜗传入神经活动表现为非线性特点［35］，增大了感受声刺激强度的动态范围。

目前对耳蜗传入通路复合体的研究已逐渐引起关注，同时，原因不明的感音神经性聋的临床治疗中所遇到的阻碍，也提示耳蜗的信号编码在听觉功能中的重要意义。但是，仍有很多问题尚未明确，如以多巴胺为代表递质的外侧橄榄耳蜗束在耳蜗信息编码中具体的作用机制，听神经病患者病变部位的判断等。明确这些问题将对临床中噪声、缺氧、缺血所致感音神经性聋、老年性聋、听神经病的防治提供理论和实验依据。最近有作者提出，螺旋神经节神经元第一个动作电位发放时间和声音强度呈现很好的对应关系，即声音强度增加，发放时间缩短，且发放时间与声音强度的关系比动作电位发放频率稳定、规则［14］，此有待进一步的实验来验证。

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（2011－03－22收稿）

（本文编辑 周涛）

10.3969／j.issn.1006－7299.2011.05.029

时间：2011－9－5 15：20

R764.35

A

1006－7299（2011）05－0475－04

* 国家自然基金（81070780）和首都医学发展基金（2009－1015）联合资助

1 北京大学人民医院耳鼻咽喉科（北京 100044）； 2 解放军总医院耳鼻咽喉科研究所

网络出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20110905.1520.019.html