替比夫定和恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者早期疗效分析

徐鹤翔 余亚新 张明侠 吴亚平 刘兴祥 陈 勇

目前，核苷（酸）类似物治疗CHB已被广泛应用，其治疗的目标是持续抑制HBV复制，减少HBV突变，延缓疾病进展为失代偿性肝病或肝癌[1]。替比夫定（LdT）作为一种新型的左旋核苷类似物，能够有效改善CHB患者的临床症状，抑制HBV复制，恢复肝功能和提高HBeAg血清学转换[2]。恩替卡韦（ETV）是一种强效的抗病毒核苷类药物，对HBV DNA抑制作用强且耐药发生率低[3，4]。本研究比较了替比夫定和恩替卡韦治疗HBeAg阳性CHB患者12周及24周的疗效及安全性，并分析了影响早期病毒学应答的预测因素，以为CHB的优化抗病毒治疗提供更多的依据。

资料与方法

一、研究对象 病例来自2007年5月～2008年2月我科的诊治患者。人选标准：年龄18～65岁，HBeAg阳性的CHB患者，ALT升高在正常参考值上限（ULN）的 2 倍以上，HBV DNA＞1×105copies/ml。入选者诊断均符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的标准[5]。排除标准：（1）重叠或者合并其他肝炎病毒感染；（2）在6个月内应用过拉米夫定、阿德福韦、干扰素等抗病毒药物；（3）合并代谢性或自身免疫性肝病；（4）滥用乙醇或毒品史；（5）有失代偿期肝病（如食管胃底静脉曲张出血、肝性脑病等）；（6）妊娠或哺乳期妇女。

二、治疗方法 将符合入选标准的患者按l∶l随机分为LdT治疗组和ETV治疗组。分别给予替比夫定（素比伏，北京诺华制药有限公司）600mg/d或恩替卡韦（博路定，中美施贵宝公司）0.5mg/d治疗。分别在治疗前、治疗第12周和24周对患者进行随访。

三、检测方法 采用美国ABI 7300实时荧光定量PCR仪检测HBV DNA（试剂盒购自中山达安基因有限公司，检测下限为103copies/ml）；采用ELISA法检测血清HBV标记物（试剂购自上海科华生物技术有限公司）；采用日立7600全自动生化分析仪及配套试剂检测肝功能。

四、疗效评估 完全应答：HBV DNA阴转、HBeAg血清学转换及ALT正常；部分应答：HBV DNA下降≥2log10 copies/ml，或者HBeAg阴转；无应答：未达到上述指标。

五、统计学方法 应用SPSSl7.0软件进行统计学分析，计量资料以表示，采用t检验进行组间比较，计数资料以率和构成比表示，用x2检验进行组间比较。采用Logistic回归模型分析24周HBeAg血清学转换的预测因素。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结果

一、患者的基线特征 共入选患者60例，每组30例。两组患者的一般情况和基线特征相当，差异无统计学意义，具有可比性（表1）。

表1 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者基线特征

二、两组患者治疗12周时的疗效评估 在治疗12周时，两组间HBV DNA转阴率和ALT复常率相比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；12周时LdT组患者HBeAg转阴率和HBeAg血清学转换率均高于ETV 组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表 2。

表2 两组患者治疗12周时的疗效（%）比较

三、两组患者治疗24周时的疗效评估 在治疗24周时，两组间HBV DNA转阴率和ALT复常率相比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；24周时LdT组患者HBeAg转阴率高于ETV组，差异有统计学意义（x2=4.800，P＜0.05），但 HBeAg血清学转换率两组相比较，差异无统计学意义（x2=0.857，P＞0.05），见表 3。

表3 两组患者治疗24周时的疗效（%）比较

四、治疗24周HBV DNA水平的动态变化 见图1。

图1 两组患者治疗24周HBV DNA的动态变化

五、综合疗效评价 见表4。

表4 两组综合应答率（%）的比较

六、安全性分析 LdT组在治疗期间有3例曾出现一过性肌酸激酶（CK）升高，但无肌痛、肌无力表现，随着治疗的延续，CK均自行恢复正常；ETV组无不良反应发生。

七、24周HBeAg血清学转换的相关因素分析 将患者基线因素逐一进行单因素分析，结果显示在α=0.05水平上，LdT组和ETV组在治疗24周时是否出现HBeAg血清学转换与患者的年龄、性别、体重、基线 HBV DNA 水平无相关性（P＞0.05），而与基线ALT水平相关（P＜0.05）；为了控制混杂因素对研究结果的影响，将单因素分析有意义的因素及文献报道有关的因素引入Logistic回归模型，结果只有基线ALT水平被引入回归方程，见表5。在LdT治疗组，24周出现HBeAg/抗-HBe血清转换患者基线ALT水平为320.2±193.5U/L，而无血清学转换患者为172.7±114.3U/L，t=2.630，P＜0.05）；在 ETV 治疗组，则分别为344.3±302.1U/L 和 142.7±59.0U/L（t=3.192，P＜0.05）。因此，我们认为基线ALT水平高可作为24周出现HBeAg血清转换的预测因素。

表5 影响HBeAg血清学转换的多因素Logistic回归分析

讨论

我国已批准拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定用于CHB治疗[6，7]。本研究结果表明，LdT和ETV治疗HBeAg阳性的CHB患者12周和24周HBV DNA低于检测水平和ALT复常率相比较，差异无统计学意义；在12周时，LdT治疗患者HBeAg阴转率和HBeAg血清学转换率高于ETV组，但24周时仅HBeAg阴转率仍高于ETV组。两组均未发现明显不良反应。进一步分析发现仅基线ALT水平可作为24周HBeAg血清学转换的预测因素。

有关LdT治疗CHB的随机、双盲、对照研究发现，治疗24周是预测LdT治疗应答合理的时间点[8，9]。如患者依从性差，则应加强对患者的教育，提高其依从性[10]。由于患者感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、肝脏病变程度、治疗药物敏感性、药物不良反应及耐受性、病毒基因型等诸多因素不同，患者免疫清除功能也不相同。一般认为，预测干扰素治疗CHB患者发生HBeAg血清学转换的因素有低病毒载量（HBV DNA＜108copies/ml）、高血清 ALT 水平（＞3×ULN）和肝活检示肝脏炎症活动度较明显[11，12]。在抗病毒治疗期间定期检测患者HBeAg定量水平有助于预测疗效[13，14]。当然，在抗病毒过程中定期检测HBsAg定量也有重要的意义。

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