度米芬的熔点测定方法研究＊

(重庆市药品检验所，重庆 401121)

度米芬为2005年版《中国药典(二部)》收载品种[1]，属季铵盐类消毒防腐药，具有广谱、高效特点，对革兰阳性、阴性细菌和真菌都有杀灭作用，酚系数为469(金黄色葡萄球菌)[2]。除中国药典(2005年版)外，英国药典(BP 2008)亦收载其无水物。BP 2008中有度米芬的熔点测定(106～116℃)，方法为毛细管法，而中国药典未作规定。熔点是化合物或单质固－液两相具有相同蒸气压时的温度。熔点测定方法主要有毛细管法和热分析法。熔点是鉴定物质或检验物质纯度的重要依据之一[3]。笔者对度米芬的熔点测定方法进行了研究，现报道如下。

1 仪器与试药

YRT－3型药物熔点仪(天大天发科技有限公司);Binder真空减压干燥箱(德国);TGA/DSC1/1100LF型同步热分析仪(德国Mettler公司)。度米芬对照品(中国药品生物制品检定所，批号为100455－200401);度米芬原料(重庆青阳药业有限公司，批号为080701，080702，080703，100201，100202，100203，091101，080402);度米芬试剂(德国ABCR公司，含量为97%，批号为1102957，标示熔点117～118℃);度米芬试剂(美国Sigma－aldrich公司，含量为97%，批号为S45137－068);氦气，硅油(分析纯)。

2 方法与结果

2.1 毛细管法

2.1.1 样品干燥处理

BP2008中的度米芬无结晶水，而中国药典中的度米芬有1分子结晶水。因水分对熔点测定影响很大，先分别采用4种不同干燥条件(80℃减压5 h、80℃恒压至恒重、90℃减压至恒重、90℃恒压至恒重)处理本品，然后再测定熔点。结果表明，在上述各条件下干燥后，熔点无明显差异。因此，确定80℃减压5 h为干燥条件。

2.1.2 测定

按2005年版《中国药典(二部)》附录ⅥC方法测定溶点。分别以1.5，2.0，3.0℃ /min 升温速率考察熔点。结果见表 1。可见，各样品熔点无明显差异，因此确定升温速率为1.5℃ /min。

2.2 热分析法

2.2.1 样品干燥处理

取样品，80℃下减压干燥5 h，置干燥器中备用。

2.2.2 测定

氦气保护，升温速率为10℃ /min。结果见表1。热分析曲线见图1。

表1 毛细管法和热分析法熔点测定结果(℃)

3 讨论

在2010年版《中国药典(二部)》的度米芬质量标准起草工作中，按照2005年版《中国药典(二部)》的相关规定，参考英国药典和相关文献[4]，用毛细管法测定本品的熔点，并拟在度米芬原料质量标准中增订熔点测定。因度米芬原料样品的熔点测定值偏高，终熔温度均超过了BP 2007的上限116℃，故增订的度米芬熔点限度为108～118℃，比BP 2008(106～116℃，收载的是无结晶水)提高了2℃。按照药典委员会的要求，进一步收集样品进行试验研究，分别进行了毛细管熔点测定和热分析测定[5]，以考察两种方法的差异。结果毛细管法和热分析法测得的熔点基本一致，但均高于BP规定的上限(116℃)。

图1 度米芬热分析曲线(青阳公司，批号为080701)

各批样品用热分析法和毛细管法测得的终熔温度基本无差异，初熔温度有一定差异(热分析法测得的初熔温度比毛细管法的初熔温度低1℃左右)。因为药典规定以终熔温度作为熔点，所以各批样品的熔点结果较为一致。用毛细管法可测定度米芬的熔点，熔点设为108～118℃。

热分析法测得的熔点结果系通过外推法所得，不是从曲线图上直接观察而得。用差示热分析(DSC)法测得的初熔温度较毛细管法测得的略早，原因是晶体熔化需要满足两个条件:一是达到熔点，二是持续受热。到达熔点和熔化间的时间长短与样品本身有关，也与测定方法有关。在测定熔点时，毛细管法是以样品受热时透光能力的变化为判断依据，而DSC热分析法是以比热容的变化为判断依据。当纯度大的样品在DSC曲线上开始表现为吸热时，样品还没有熔化，这时光透过率很小或为零，因此毛细管法没有熔点数据。持续受热一段时间后才开始熔化，再继续加热，最后完全熔化变为透明熔液，此时数字熔点仪上光透过率变大，直至最大而得到熔点数据，因此DSC曲线上出现明显吸热变化的温度比毛细管法测得的初熔温度早[6]。

用两种方法测得的度米芬熔点无明显差异。但毛细管法操作简单、快捷，结果重复性好，仪器造价低，因此该法可作为度米芬的熔点测定方法。因本品含结晶水，易吸湿，用毛细管法测熔点时，样品一定要用适当的方法进行干燥处理。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社，2005:445－446.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典1990年版二部药典注释[M].北京:化学工业出版社，1993:579－581.

[3]武 克.热分析法观测Na2CrO4熔点[J].理化检验·化学分册，2001，37(5):198－199.

[4]吴小平.中、英、德合成樟脑熔点测定方法的比较[J].福建化工，1996(4):35－37.

[5]刘振源.分析化学手册第八分册:热分析[M].第2版.北京:化学工业出版社，1999:42－45，73－74.

[6]庞承焕，林木良.低分子有机物熔点测定的两种方法研究[J].广州化工，2008，36(5):66－68.