埃索美拉唑对氯吡格雷高维持量作用的影响

刘琼华 ，毛永连 ，张 军 ，刘 利

(1.湖南省娄底市第一人民医院，湖南 娄底 417009;2.湘潭大学化工学院，湖南 湘潭 411100)

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗是心内科的常规措施。为了预防长期服用非甾体类抗炎药引起的胃肠道不良反应，首选质子泵抑制剂(PPI)是消化界共识，但目前常用的5种质子泵抑制剂药代动力学有所不同。此前的观察性研究发现，以血小板血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)磷酸化法检测的氯吡格雷抗血小板活性在接受质子泵抑制剂治疗的患者中被削弱[1－2]。因此，本研究对常用的质子泵抑制剂埃索美拉唑与氯吡格雷的相互作用进行了初步考察，旨在为临床提供研究数据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

入选标准:血小板聚集性增高，即二磷酸腺苷(ADP)0.5 μmol/L诱导1～5 min的血小板聚集率必须有一次大于30%，1.0 μmol/L诱导1～5 min的血小板聚集率必须有一次大于60%，且病程大于1个月;基础疾病包括冠状动脉性心脏病、缺血性中风、急性脑梗死。排除年龄小于13岁或大于80岁、原有出血性疾病和急性心肌梗死、有脑出血史、有消化道或其他脏器出血病史的患者。选择2008年6月至2010年6月在娄底市第一人民医院心内科诊治、接受冠脉支架置入的非ST段抬高急性冠脉综合征(NSTE－ACS)患者102例，均有典型的胸痛，并经心电图、肌酸激酶同工酶和肌钙蛋白等检查确诊，将其随机均分为两组。对照组51例，其中男39例，女12例;年龄(67±5)岁。观察组51例，其中男38例，女13例;年龄(66±6)岁。两组患者性别、年龄、高血压、糖尿病、高血脂、心功能等方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组在冠脉支架置入术前12 h均接受负荷量氯吡格雷(深圳信立泰药业有限公司，25 mg/片)600 mg和阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，100 mg/片)250 mg治疗;在接受负荷量后12～24 h获取初始血小板参数;出院患者均接受维持量氯吡格雷(150 mg，每日1次)和阿司匹林肠溶片(75 mg，每日1次)治疗，长期口服。观察组在对照组基础上给予埃索美拉唑(阿斯利康制药有限公司，20 mg/片)20 mg、每日2次治疗。两组均随访1个月。

1.3 观察指标与方法

利用流式细胞术测定血小板聚集率和计算血小板反应性指数。体外以二磷酸腺苷活化全血或富血小板血浆(PRP)的血小板聚集，再以荧光抗体CD61 PerCP标记活化血小板，行流式细胞术分析，相对计数单个血小板数量，以单个血小板数量的减少衡量血小板聚集率的大小。流式细胞术检测血小板血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)磷酸化程度，根据静息态前列腺素E1(PGE1)和激活态(PGE1+ADP)时矫正的平均荧光强度(MFI)计算血小板反应性指数(platelet reactivity index，PRI)。PRI=(MFIPGE1－MFIPGE1+ADP)/MFIPGE1×100%。第1个观察终点为出院后1个月，以PRI专属方法评价氯吡格雷效果;第2个观察终点为血小板聚集反应性(ADP－Ag)评价治疗后血小板反应性。

1.4 统计学分析

计数资料以频数表示，用χ2检验和 Fisher精确检验;计量资料均以±s表示，采用 t检验和 Levene检验。运用SPSS 11.5统计软件进行统计分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基础情况

见表1。大多数患者患有高血压和高脂血症，几乎一半以前做过经皮冠状动脉介入治疗。很多患者使用过β－受体阻滞剂和他汀类药物，均于本次研究前1周停用，因此这些差异对研究结果不会产生影响。两组患者性别、年龄、症状、病因及实验室数据等方面经统计学处理，无明显差异(P＞0.05)。

表1 两组患者基础情况比较

2.2 观察指标

结果见表2。入选时两组PRI和ADP－Ag分布较均匀同质，组间差异无统计学意义(P＞0.05);抗血小板聚集治疗1月后，两组PRI和ADP－Ag也均匀同质，说明接受埃索美拉唑的患者血小板氯吡格雷反应性和血小板聚集反应性与对照组有同样的效果(P ＞0.05)。

3 讨论

二磷酸腺苷与血小板膜上P2Y12受体结合后，细胞内腺苷酸环化酶生成增多，腺苷酸环化酶可抑制环磷酸腺苷的合成，而环磷酸腺苷可促进血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)的磷酸化，从而血小板的活化被抑制。氯吡格雷可特异性阻断二磷酸腺苷与血小板膜上P2Y12受体结合，从而抑制血小板聚集。PGE1通过促进血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)磷酸化，抑制血小板的活化。根据以上原理，量化检测血管扩张剂刺激磷蛋白(VASP)的磷酸化程度并据此计算出的血小板反应性指数(PRI)可特异性地评价氯吡格雷的疗效[3－5]。

表2 两组观察指标比较( ± s，n=51)

表2 两组观察指标比较( ± s，n=51)

注:与对照组相比，＊P ＞0.05。

对照组观察组37.2 ±5.5 35.7 ±5.1 39.4 ± 6.3 37.3 ± 5.8＊40.9 ± 13.2 39.2 ± 12.4 52.7 ± 15.3 51.3 ± 14.6＊

质子泵抑制剂与氯吡格雷具有相同的代谢途径，都在肝脏中由CYP450同工酶介导代谢(主要为CYP2C19和CYP3A4)，这就具有了药物相互作用的理论基础。奥美拉唑通过CYP2C19代谢为奥美拉唑羟基砜，母体化合物与CYP2C19的亲和力几乎比与CYP3A4的亲和力大10倍左右。质子泵抑制剂由于竞争CYP450同工酶，可能会改变氯吡格雷的药代动力学，使转化为有活性代谢产物的速率减慢，致使氯吡格雷的抗血小板作用减弱，从而可能增加心脏不良事件发生的风险[6－8]。

本研究结果表明，埃索美拉唑不会使氯吡格雷的抗血小板作用减弱。研究显示，5种质子泵抑制剂对CYP2C19的活性具有竞争性抑制，其中兰索拉唑的抑制常数(Ki)最小，泮托拉唑最大。通常认为 Ki越小，表示对该同工酶的抑制效力越强。兰索拉唑的Ki的为 0.65 ～0.83 μmol/L，奥美拉唑约为 2 ～6 μmol/L，埃索美拉唑约为 8 μmol/L，雷贝拉唑约为 17 ～21 μmol/L，而泮托拉唑的为14～69 μmol/L。其中埃索美拉唑虽也主要通过CYP2C19代谢，其余的则通过CYP3A4代谢，但由于此两酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，药物与同工酶的相对亲和力有别，故对药物相互作用的影响不同。相比于奥美拉唑，埃索美拉唑引起的药物相互作用要少一些[9－11]。

因此建议，临床医生应谨慎选择联合用药，目前对于接受氯吡格雷治疗且同时需要质子泵抑制剂治疗时，应尽可能选择对CYP2C19抑制效力小的埃索美拉唑，以最大程度地减少药物不良反应和心血管不良事件的发生。

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