精神分裂症任务BOLD-fMRI研究进展

张雄，杜秀娟，李旭文

1.呼伦贝尔市精神卫生中心，内蒙古牙克石 022150；2.内蒙古林业总医院医学影像中心，内蒙古 牙克石 022150

精神分裂症是一组以幻觉、错觉、思维混乱、以及及社会功能丧失为主要表现的脑功能退化疾病，给社会造成了严重的负担，至今病因和发展机制仍不十分明确。随着计算机技术及神经影像学的发展，越来越多的研究人员将基于血氧合水平依赖（blood oxygenation level dependent effect，BLOD）效应的脑功能磁共振成像（functional MRI，fMRI）技术，即狭义的fMRI引入到精神分裂症的研究工作当中。通过BOLD-fMRI技术，人们可以了解大脑功能的变化，得到大脑在执行某项任务时的功能映射图，即确定大脑哪些功能区被激活。进行精神分裂症BOLD-fMRI研究主要分为静息态和任务态两种，研究人们发现精神分裂症不仅仅存在着脑灰质异常，还存在着不同脑区之间的联结异常。现对近年来任务状态下BOLD-fMRI在精神分裂症研究方面的进展综述如下。

1 精神分裂症的大脑功能定位

因为认知障碍是精神分裂症的一个核心症状且工作记忆是许多高级认知功能的基础[1]，所以精神分裂症BOLD-fMRI研究多集中于对特定人群工作记忆的研究。测量工作记忆常采用N-back测验的方法，它主要包括信息存储和执行控制两个过程，是一种反映工作记忆能力的“延迟反应作业 (delayed-esponse ask)”，主要对人或灵长类动物的额叶、顶叶、颞叶、扣带回皮质，尤其是前额叶皮质形成有效刺激[2]。

1990年Goldman-Rakic提出了精神分裂症患者前额皮质功能障碍可能为其工作记忆缺陷的病理基础这一理论，目前该理论已为众多研究人员认同。早期研究主要认为精神分裂症患者前额叶的功能低下，最近却有研究表明精神分裂症患者的前额叶激活程度不变甚至升高。对此现象不同学者提出不同的解释说法，有人认为研究结果的差异可能与任务难度[3]、工作记忆操作条件[4]有关，而更多的学者倾向于用生理能力限制（Physiological capacity constraints）理论来解释这个问题。Callicott[5]认为在达到工作记忆能力限制阈值之前，前额皮质活动随工作负荷增加，而一旦到了此值，即表现为前额激活降低；精神分裂症患者前额叶皮质功能异常不能简单地认为是皮质活动的增加或减少，更可能是反映其处理信息时资源利用的策略异常。除Callicott之外，Perlstein[6]、Jansma[7]也用自己的研究印证了上述理论成果。随着N-back任务难度的加大，精神分裂症患者双侧前额叶背外侧区的激活增加，同时操作成绩也越来越差，当负荷继续增加到32 back时，精神分裂症患者前额叶背外侧区的激活降低。实验表明，在较正常人低的负荷时，精神分裂症患者即达到了工作记忆能力限制阈值，因此继续增加负荷时，前额叶背外侧区的激活将会降低。

Tan HY[8]的研究结果显示工作记忆能力强的正常对照者在执行增加等级负荷工作记忆任务时，前额背侧核激活不成比例地增加而腹侧核激活不增加，所有精神分裂症患者在执行任务时前额腹侧核激活不成比例增加，背侧核激活与其各自相对应的正常对照相比无明显改变。此研究结果证明了前额背侧核比腹侧核更多地参与了高级认知功能过程，精神分裂症患者存在着前额皮质受损并导致前额背侧核特化与整合功能受损、前额腹侧核代偿活动，在功能上表现为工作记忆能力与执行认知功能下降。

国内研究者[9]经过实验发现精神分裂症患者在完成Sternberg数字再认工作记忆任务时表现为基底节区（豆状核、壳核）激活显著，提示基底节区域在工作记忆相关任务中的异常激活可能是精神分裂症患者工作记忆受损的基础之一；还有的研究者[10]通过语言流畅作业实验发现精神分裂症患者存在左侧颞叶的优势激活现象，具体原因尚有待于进一步研究。

Arce E[11]的研究发现精神分裂症患者显示出抑制和线索过程的执行困难，证明了精神分裂症患者的认知功能损害与顶叶有关；随着对精神分裂症脑功能区定位研究的进展，对纹状体病损在精神分裂症发病中的作用的认识日趋明朗，Juckel G[12]的结果显示纹状体腹侧为大脑奖赏系统的中心区域，它的激活降低与未治疗精神分裂症患者阴性症状严重程度相关，此区障碍可能导致了精神分裂症的部分阴性症状；Reiss JP[13]的研究发现精神分裂症患者抽象学习的能力依赖纹状体功能的完整性。

近年来研究人员进行了许多针对特定症状的大脑功能定位研究，这些方面有共识的重复研究结果较少，大多是比较各脑区的激活程度、任务难度和成绩，以及药物对脑区激活的影响。综合近年来针对特定症状的大脑功能定位研究结果，我们发现关于精神分裂症幻听、思维形式障碍、面孔识别障碍的研究结果较为明朗，有研究表明有幻听症状的精神分裂症患者幻听严重程度与其在听外部语言时大脑语言皮层区后部活动呈负相关，显示精分患者幻听与外部语言加工竞争左颞上回颞叶皮层[14]，精神分裂症患者的幻听症状与大脑额颞叶功能联系减少有关[15]。Assaf M[16]的研究结果显示扣带回前缘激活与患者思维形式障碍严重程度呈正相关，在执行功能定位研究任务过程中，精神分裂症患者表现出语义记忆、语词工作记忆、矛盾发起与抑制所涉及的大脑区域的激活增加或抑制，具体到脑功能区分别是扣带回前缘双侧、颞枕联合、颞叶与海马旁皮质、右侧额下回、前额被外侧皮质激活增加，而顶叶激活降低，说明了语义记忆为思维形式的神经基础，语义记忆过程缺陷导致了思维形式障碍。Surguladze S等人[17]的结果证明了精神分裂症现实变形与海马激活增加呈正相关。

2 精神分裂症的大脑功能连接

人脑是一个复杂的系统，认知任务大多依赖于多个脑区之间的相互协同作用，用多个脑区之间的相互作用异常来解释精神分裂症症状的产生和认知功能的缺陷更科学，fMRI功能定位研究已经证实了精神分裂症患者存在着多个脑区的激活异常，最近研究人员开始逐渐认识到这些功能异常的脑区之间的功能连接与精神分裂症症状的关系的重要性。

利用fMRI探讨脑功能连接是通过检测不同脑区的功能活动强弱，并通过分析脑区间功能活动的相关程度来判断脑区之间的功能连接性及强度，功能连接分析可以较完整地揭示功能上和解剖上密切联系的神经环路。精神分裂症的功能连接分析通常先假设其连接异常的神经环路，然后根据神经环路特点制定相关的测试任务，通过观察测试任务完成过程中脑功能区的活动情况来印证事先假设的神经环路异常是否存在。

Lawrie等人[18]研究发现，左侧前额叶背外侧与左侧颞上回、颞中回皮质的活动存在密切联系，精神分裂症组左侧颞叶和左侧前额叶背外侧的相关系数明显减低并与幻听的严重度呈负相关，说明精神分裂症的额叶-颞叶功能连接减低并可能与幻听有关，为额叶-颞叶连接异常可能是精神分裂症的症状学基础这一学说提供了有力支持。Ragland等人[19]利用事件相关fMRI测量精神分裂症患者在词汇编码和提取时的脑激活模式时，发现精神分裂症患者词汇编码时双侧前额叶激活缺陷、海马回激活升高，这种脑激活模式提示精神分裂症患者前额叶背外侧的颞叶边缘结构的功能连接异常。小脑和丘脑构成的皮质-皮质下-小脑环路参与高级认知功能,精神分裂症的症状和认知缺陷与此信息处理通路紊乱有关。Schlosser等人[20]发现精神分裂症患者存在皮质-皮质下-小脑环路的脑功能连接异常，具体表现为前额叶-小脑连接和小脑-丘脑连接减弱，而丘脑-前额叶（腹外侧和背外侧）皮质的连接增强；Meno等人[21]的结果显示精神分裂症患者存在双侧尾状核后部和苍白球及丘脑的显著激活缺陷，丘脑激活缺陷与尾状核后部及苍白球的激活缺陷相关，认为丘脑的激活异常是基底节的异常输出所导致；此外，额-纹状体-丘脑皮质回路功能异常与动眼运动障碍[22]、基底核-丘脑回路功能异常与执行障碍[23]的因果关系也得到了实验证实。

3 结论

因为BOLD-fMRI对实验设备要求较高，因此国内精神分裂症功能核磁研究开展的并不普遍，国外的相关研究虽然较多，但可重复且真正得到公认的结果并不多，其原因可能与BOLD-fMRI的设备性能、患者选择、实验设计、实验过程的差异有关。因此重视病例选择、规范BOLD-fMRI实验过程中的操作等基础工作对于获得正确的研究结果非常重要，图像数据的后处理方法也不容忽视。综合国内、外有关精神分裂症的功能定位、功能连接的研究并未发现数字剪影技术的应用，设计科学、严谨的图像数字剪影技术也许会使我们的研究获益。

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