血清抗苗勒管激素与多囊卵巢综合征排卵障碍

杨 瑞综述 玛依努尔·尼牙孜审校

1.石河子大学医学院妇产科学硕士点(832000);2.新疆维吾尔自治区人民医院妇科

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女常见的一种内分泌和代谢异常所致的病理状态，以偶发排卵或持续无排卵、临床和(或)生化高雄激素血症、胰岛素抵抗和卵巢多囊性改变为主要的临床特征。目前PCOS患者排卵障碍主要是卵泡发育停滞，成熟障碍，其机制尚不明确。近年来，大量研究表明，抗苗勒管激素(AMH)异常可导致内在的卵泡生长发育异常及卵巢颗粒细胞分泌异常。研究AMH与PCOS排卵障碍的关系，探讨PCOS患者治疗后血清AMH水平变化与PCOS患者妊娠结局的关系，有助于进一步了解PCOS发病机制，并可为寻找能够预测辅助生殖技术(ART)妊娠结局的独立因子，指导个体化治疗提供一定的帮助。

1 PCOS与排卵障碍

育龄妇女中PCOS患者以卵巢功能障碍为显著标志，主要表现为卵泡成熟障碍。早期对PCOS患者的卵巢形态学研究发现，卵巢的小窦状卵泡数量比同龄正常妇女明显增加，与正常女性相比，其始基卵泡的数量相同，但生长和闭锁卵泡的数量增加2倍，提示PCOS患者的卵泡发育存在异常［1］。2003年Dewailly等［2］提出PCOS的卵泡发育异常可能主要在于:①卵泡募集过多;②不发生优势卵泡的选择，即卵泡发育停滞，从而影响正常排卵功能。PCOS卵泡发育成熟异常的病理生理复杂，数十年来世界各地深入而广泛的各种研究，得到以下公认的观点:①雄激素产生过多;②雌酮增多;③促性腺激素比例失调;④高胰岛素血症与胰岛素抵抗(IR);⑤肥胖。总之，多种因素可影响卵泡发育成熟，这些因素交叉影响，导致PCOS排卵异常复杂的病理生理过程［3］。

近来认为转化生长因子β(TGF－β)对卵泡发育的局部调控机制亦有可能影响卵泡成熟［4］。TGF－β是一个多功能的生长因子家族，成员包括颗粒细胞分泌的AMH、卵泡膜细胞和颗粒细胞分泌的抑制素和激活素及卵母细胞分泌的生长分化因子9(GDF－9)等，在体内半衰期小于3min，通过自分泌和旁分泌的方式参与多种生理活动的调节，在卵泡的发育过程中起着十分重要的作用，包括激素合成、颗粒细胞有丝分裂、卵细胞成熟、卵丘扩大，同时影响卵泡膜细胞的增殖与分化和FSH受体的形成。TGF－β在PCOS中的作用是多方面的。除可介导细胞凋亡、导致卵泡闭锁外，还能刺激卵泡膜间质细胞的增生，从而影响卵泡完整性的维持及其功能［5］。此外，卵泡膜细胞增生是引起雄激素增高的主要原因。TGF－β既是维持PCOS中正常卵泡发育所必需的因子，又可以通过诱导颗粒细胞的凋亡，导致PCOS卵泡闭锁。目前对其在PCOS发育中的生理作用以及和其他因子的关系仍不是很清楚，有待于进一步的研究。

2 AMH与卵泡发育

AMH是TGF－β家族成员之一，具有促进苗勒管退化及抑制某些肿瘤生长与分化的生物活性。青春期以前，女性血清AMH水平非常低。青春期发育开始后，AMH血清浓度逐渐上升至一定水平并维持整个生育期。AMH由卵巢颗粒细胞表达，在次级卵泡、窦前卵泡和直径≤4mm的小窦状卵泡中表达最多，大窦状卵泡(直径4～8mm)中表达逐渐下降，而始基和初级卵泡中几乎无表达［6］。

AMH参与卵泡发育的两个关键性步骤:①抑制始基卵泡的募集，阻止其进入生长卵泡池:敲除小鼠AMH基因后，卵泡由始基卵泡池进入生长卵泡池的几率大大提高，即可说明AMH有抑制始基卵泡募集的作用，其缺乏时始基卵泡被大量募集。②降低生长卵泡对FSH的敏感性:优势卵泡的选择发生在青春期后，依赖每次月经前FSH的升高，受FSH阈值、局部正性选择因子及局部负性选择因子的调控和影响。缺乏AMH的卵泡FSH阈值低，在直径2～5mm的窦卵泡中，AMH低的卵泡可能优先达到FSH阈值被募集，继续生长至直径为6～9mm的卵泡，此后，随着卵泡的生长发育，AMH生成逐渐减少，在直径＞9mm的卵泡中AMH几乎无表达［7］。对于正常卵巢，在直径＞9mm的卵泡中AMH的减少是选择优势卵泡所必备的条件。

多数研究表明，PCOS患者卵巢内的AMH水平高于正常女性［8］，而且研究发现，PCOS患者的血清AMH浓度与年龄呈负相关，与黄体生成激素(LH)、雄激素和窦卵泡数呈正相关［9，10］。有学者提议AMH可替代窦卵泡计数(AFC)，与2003鹿特丹会议制定的PCOS诊断标准一起作为PCOS的诊断标准［11，12］。但正常对照中未发现AMH与雄激素相关，与AMH相关的只是2～5 mm的卵泡数。研究发现对于PCOS，LH促进AMH的产生，FSH降低AMH的产生，减弱卵泡中AMH对芳香化酶的抑制作用，允许优势卵泡的发育［13，14］。高雄激素的多囊卵巢由于小卵泡数目过剩，AMH高水平分泌从而抑制FSH诱导的颗粒细胞芳香化酶活性，导致雌激素合成不足，使大量被选择出来的卵泡在其6～9mm阶段停止发育。最近有研究还发现，AMH与晚期糖基化终末产物呈明显正相关，推测两者可能共同作用参与PCOS的不排卵［15］。

总之，AMH在正常卵泡的始基募集和周期募集中至关重要，FSH促进卵泡的生长发育及优势卵泡的选择，而AMH对此起抑制作用。正常情况下，卵泡逐渐增大，AMH生成逐渐减少至消失。于是有研究者提出，降低被选择卵泡周围局部的 AMH，减少AMH对卵泡发育的抑制作用应该是治疗PCOS的一个可行思路。在卵泡发育过程中，选择部分卵泡进行穿刺，以减少AMH的分泌，可以保证优势卵泡发育［16］。

3 AMH与ART临床结局

PCOS女性不孕的原因主要是排卵障碍，对于反复促排卵不孕的患者往往需要ART治疗。随着人类ART的发展，评估ART临床结局的指标越来越受到重视。近年临床研究发现，在众多的内分泌激素中，AMH是最早的随年龄增长而发生改变的激素，能更好地评估年龄相关的生育能力下降［17］。传统指标FSH、雌二醇(E2)和抑制素(INH)等的血清激素水平评估结果并不令人满意，而AMH预测妊娠结局渐受关注。Wang等［18］对降调后血清AMH变化与获卵数相关性的研究提示，获卵数仅与AMH和AFC相关，且AMH的敏感性和特异性价值高于其他参数(AUC=0.92)。在自然月经周期中，募集的卵泡少，AMH水平在卵泡期仅发生轻微改变，超排卵时大量始基卵泡被募集进入窦前卵泡，AMH表达则显著增加，体外受精(IVF)周期中月经第3天AMH水平高低和募集到的卵泡数量呈正相关。在卵巢低反应性患者中(募集到的卵泡少于4个或取消周期者)，AMH水平明显降低，并且在对FSH小于10U/L的IVF患者进行观察发现，在FSH的水平尚未发生明显改变时，用AMH评估IVF周期中卵巢低反应的灵敏度和特异度达到80%和85%［19，20］。相对于目前常用的预测卵巢储备及卵巢反应性(年龄及AFC、FSH和E2)等传统方法而言，血清AMH水平能更为客观地反映“卵泡池”的“规模”，从而在治疗前能预测到募集和生长卵泡的多寡［21～23］。研究证实，取卵日卵泡液与血清中的AMH浓度相似，卵泡液中的AMH水平与人绒毛膜促性腺激素注射日卵泡数量、获卵数显著相关，且治疗前患者月经周期第3天血清AMH浓度与行IVF和胚胎移植(ET)后的妊娠率显著相关，AMH预测妊娠结局的作用明显优于FSH［24，25］。但目前关于AMH对妊娠结局的预期作用仍有争论。一项系统回顾性meta分析结果显示:在预测卵巢低反应时AMH与AFC的作用无显著差别，但在预测妊娠结局时AMH与AFC均无明显作用［26］。

这些研究结论的差异可能与不同的研究对象有关，并且影响妊娠结局的还有男方精液参数、子宫内膜等诸多其他环节和因素，因此关于AMH对ART结局的预测价值仍需探讨。由于无排卵或者排卵稀发是PCOS导致女性不孕的主要因素，对于反复促排卵不孕的PCOS患者往往需要ART治疗。既往研究探索了血清AMH的表达与PCOS患者卵泡发育异常的关系、AMH对ART妊娠结局评估的价值，但关于PCOS患者行ART治疗后，血清AMH水平变化与ART治疗后妊娠结局的关系目前研究报道尚不多见。由于AMH在PCOS患者排卵障碍中扮演非常重要的角色，因此探讨PCOS患者血清AMH水平变化与ART临床结局之间的关系也是很有意义的。

4 展望

综上所述，PCOS患者存在卵泡发育障碍，其机制尚不明确，AMH高表达是其可能的机制之一。鉴于AMH在次级卵泡、窦前卵泡和直径≤4mm的小窦状卵泡中表达最高，大窦状卵泡(直径4～8mm)中表达逐渐下降，而PCOS患者特征之一是卵巢中有大量小窦状卵泡，分析PCOS患者血清中AMH水平明显高于排卵正常妇女，采用降低 PCOS患者血清中AMH水平的方法有可能恢复PCOS患者的正常排卵;ART治疗后血清AMH的水平也有可能提示窦状卵泡发育成熟情况，从而预测PCOS妊娠结局，为个体化治疗提供依据。上述观点还有待进一步研究证实。此外，进一步研究PCOS患者血清AMH水平变化与ART治疗结局的关系也是很有必要的，具有很重要的临床价值。

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