左炔诺孕酮宫内缓释系统用于治疗无排卵性功血的效果观察

孙 燕 蒋晓莉 袁 媛 黎 荔

广西医科大学第一附属医院计划生育科(南宁，530021)

无排卵性功血是发生于育龄期及更年期女性的一种常见妇科疾病，其发病机制尚未完全明了，可能是内分泌机制异常引起的异常子宫出血，且与子宫内膜局部出凝血机制异常有关［1］。临床表现为月经周期紊乱，经期长短不一，经量时多时少，甚至大出血，且症状易反复，临床常以孕激素治疗［2，3］。近年来，左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG－IUS)应用于临床，笔者观察其在发挥避孕作用的同时，可有效治疗无排卵性功血，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2009年10月～2010年10月在本院妇科门诊就诊的65例异常子宫出血患者，年龄40.1±5.2岁，出血时间14.3±3.7d，术前经妇科检查、血常规和凝血功能检查及B超检查排除器质性病变，无出凝血障碍及全身性疾病，术前6个月内未服用性激素类药物，未使用IUD，子宫内膜病理学诊断均为子宫内膜增生症，根据病理学诊断标准确诊为无排卵性功血［4］。将患者随机分为LNG－IUS组和炔诺酮组，两组对象分别为30例和35例。

1.2 治疗方法

LNG－IUS组对象于诊断性刮宫术后第5天放置LNG－IUS(拜耳医药保健有限公司生产，含左炔诺孕酮52mg);炔诺酮组于诊断性刮宫术后第5天口服炔诺酮片5 mg，每8 h 1次，血止后每隔3d递减1/3剂量，直至5mg维持剂量，自血止日算起，共服20d停药，等待撤药性出血，自撤药性出血第5天开始行第2周期的治疗，共服6个周期。

1.3 疗效观察及评判标准

所有病例均记录月经情况，观察期内统一使用同一品牌卫生巾以便统计经血量。两组治疗前、治疗后3个月、6个月观察止血的效果，用PBAC法记录月经量并评分［5］，经前2～3d阴道B超测量子宫内膜厚度，于治疗前及治疗6个月月经周期第3天清晨取空腹静脉血检测血红蛋白含量、激素水平、肝肾功能及血脂水平，并对患者治疗满意度进行评估。

1.4 统计学方法

统计学处理采用SPSS11.0软件包进行秩和检验和t检验，不良反应发生率使用直接概率法。

2 结果

2.1 一般资料比较

两组对象年龄、病程、治疗前出血时间、血红蛋白含量和子宫内膜厚度差异均无统计学意义(P ＞0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(±s)

表1 两组患者一般资料比较(±s)

组 别 例数 年龄(岁) 病程(月) 治疗前出血时间(d)血红蛋白(g/L)子宫内膜厚度(cm)治疗前PBAC评分LNG －IUS 组 30 38.4 ±2 5.5 ±2.8 18 ±9 93 ±4 1.4 ±0.26 457.7 ±266.2炔诺酮组 35 40.6 ±3 6.1 ±2.5 19 ±6 86 ±9 1.6 ±0.23 502.3 ±162.3

2.2 治疗效果比较

与治疗前比较，两组对象月经周期及月经期控制良好，治疗3个月后月经量显著减少，血红蛋白含量显著升高(P＜0.01)，子宫内膜明显变薄(P＜0.01);治疗6个月后与炔诺酮组相比，LNG－IUS组患者的月经量减少、经期缩短、子宫内膜变薄更为显著，组间比较差异有统计学意义(P＜0.01)。LNGIUS组治疗6个月后出现闭经3例，有规律月经来潮27例，见表2。

表2 两组对象治疗效果比较(±s)

表2 两组对象治疗效果比较(±s)

▲本组治疗前后比较P＜0.01 △两组间比较P＜0.01

组 别 PBAC评分 经期(d) 血红蛋白(g/L) 经前子宫内膜(cm)LNG－IUS组(n=30) 治疗前457.7 ±266.2 10.8 ±2.3 93 ±4 1.4 ±0.26置LNG－IUS 3 个月 33±8.0▲ 3.3±0.8▲ 116 ±6▲ 0.5±0.30▲6 个月 21 ±2.3 2.5 ±0.3 121 ±8 0.3 ±0.20炔诺酮组(n=35) 治疗前 502.3±162.3 11.2±0.5 86±9 1.6±0.23治疗后3 个月 43±6.3▲ 6.4±1.6▲ 113 ±4▲ 0.76±0.21▲6个月 35±5.7△ 5.2±2.3△ 118±3 0.6±0.28△

2.3 激素水平及肝肾功能、血脂水平的变化

与治疗前比较，LNG－IUS组激素水平无显著变化(P＞0.05)，炔诺酮组的E2下降(P＜0.01)，P水平升高(P＜0.01);6个月后，与LNG－IUS相比，炔诺酮组的E2水平明显下降，P水平明显升高(P＜0.01)，见表3。两组患者肝肾功能及血脂主要指标与治疗前自身比较以及组间比较差异均无统计学意义(P ＞0.05)。见表4。

表3 治疗前后两组对象激素水平变化(±s)

表3 治疗前后两组对象激素水平变化(±s)

▲与治疗前比较P＜0.01 △两组间比较P＜0.01

组 别 FSH(U/L) LH(U/L) E2(pmol/L) P(nmol/L) T(nmol/L)LNG －IUS组(n=30) 治疗前 6.7 ±2.1 5.2 ±1.1 135 ±19.1 1.07 ±0.42 0.89 ±0.07置 LNG － IUS 6 个月 5.4 ±1.6 5.9 ±1.0 128 ±15.1 1.21 ±0.28 1.07 ±0.24炔诺酮组(n=35) 治疗前 6.1 ±1.2 4.2 ±1.3 113 ±8.4 1.42 ±0.80 0.76 ±0.13治疗6 个月 7.8 ±0.6 4.5 ±0.9 77±12.8▲△ 2.95±0.76▲△1.00 ±0.17

表4 治疗前后两组对象肝肾功能、血脂主要指标变化(±s)

表4 治疗前后两组对象肝肾功能、血脂主要指标变化(±s)

TB:胆红素;ALB:清蛋白;ALT:谷丙转氨酶;TC:胆固醇;TG:甘油三酯;HDL:高密度脂蛋白;LDL:低密度脂蛋白;Bun尿素氮;Cr:肌酐

组 别 TB(mmol/L) ALB(U/L) ALT(U/L) TC(mmol/L) TG(mmol/L)LNG －IUS组(n=30) 治疗前 9.2 ±2.1 31.5 ±1.9 16.1 ±3.1 3.55 ±0.15 1.56 ±0.21置LNG －IUS 6 个月 9.6 ±1.6 33.3 ±1.0 14.7 ±2.6 3.66 ±0.41 1.64 ±0.08炔诺酮组(n=35) 治疗前 11.0 ±1.2 29.6 ±1.3 16.1 ±1.3 3.02 ±0.23 1.70 ±0.11治疗6 个月 10.3 ±0.6 31.2 ±0.9 15.3 ±1.1 3.23 ±0.35 1.59 ±0.20组 别 HDL(mmol/L) LDL(mmol/L) Bun(μmol/L) Cr(nmol/L)LNG－IUS组(n=30) 治疗前1.52 ±0.32 2.96 ±0.54 3.2 ±0.56 69 ±6.5置LNG －IUS 6 个月 1.31 ±0.07 3.02 ±0.65 3.8 ±0.25 62 ±3.8炔诺酮组(n=35) 治疗前 1.22 ±0.04 2.80 ±0.45 3.9 ±0.12 55 ±4.1治疗6个月1.29 ±0.05 2.99 ±0.21 3.6 ±0.33 59 ±5.5

2.4 满意度比较

LNG－IUS组对象满意度为93.3% ，5例放置LNG－IUS后2～3个月内出现血性白带或经后点滴出血，予对症治疗后症状消失，3例在放置后第4个月闭经，无其他不良反应主诉。炔诺酮组满意度为83%，主要的不良反应为轻度恶心(11.4%)、点滴出血(5.7%)、乳房胀痛(5.7%)、体重增加(5.7%)，无明显面部皮肤痤疮发生。炔诺酮组治疗满意度低于LNG －IUS组(P ＜0.05)。

3 讨论

无排卵性功血发病机制尚未明确，可能是由于下丘脑－垂体－卵巢轴功能失调，导致卵泡不能成熟排卵，子宫内膜持续受到雌激素的作用，随雌激素水平波动出现撤退性出血，同时与子宫内膜微环境如血管结构功能异常、细胞因子如基质金属蛋白酶等表达异常有关［6］。由于缺乏孕激素作用，子宫内膜表现为不同程度的增生，甚至出现不典型增生，可发展为子宫内膜癌。传统治疗无排卵性功血的方法主要为孕激素治疗。近年来观察到LNG－IUS在高效避孕作用的同时，能有效地抑制子宫内膜增生，减少月经量［7，8］。

LNG－IUS含52mg LNG，以每天20μg的速度向宫腔释放，直接作用于子宫内膜。本研究观察到LNG－IUS放置6个月后患者月经量明显减少，子宫内膜明显变薄，月经周期基本正常，少数患者出现闭经，有满意的治疗功血效果。其治疗机制为LNG在宫内持续缓慢释放，使子宫内膜基质水肿及蜕膜化，内膜萎缩变薄，内膜上皮成为单层柱状立方上皮。同时，通过对子宫内膜腺体和间质细胞雌激素受体的降调节，阻断雌激素作用，引起子宫内膜萎缩及退化［9］。同时有研究发现，使用者内膜中纤溶酶抑制物1和纤溶酶抑制物2呈高表达，尿型纤溶酶原激活物受体表达上调，有效减少内膜脱落出血［10］。因此临床症状改善的原因是药物对子宫内膜的局部抑制作用，对卵巢功能影响小，卵巢仍能正常分泌性激素。

炔诺酮片是19－去甲睾酮类合成口服孕激素药物，是目前治疗功血的最常用药物，其活性是天然孕酮的2.5～9倍，可使子宫内膜同步发育为分泌期及间质蜕膜样变(即间质水肿，间质细胞变大或增生)，导致血管受到压迫，对子宫内膜增生起抑制作用而达到止血、减少月经量的效果［11，12］。采用按周期递减剂量的方法，既可避免止血后立即减量引起的撤退性出血，又可使孕酮维持一定的水平，使子宫内膜增生停止、退化，腺体逐渐萎缩(相当于月经周期的第5天)，从而达到控制周期的目的。本研究观察到，炔诺酮对功血患者同样有调节月经周期、减少经量、改善贫血的效果。

本研究结果显示，LNG－IUS和炔诺酮治疗无排卵性功血均有良好的疗效，观察期内LNG－IUS与炔诺酮均能使患者月经量明显减少，血红蛋白含量明显增加，纠正贫血满意度均达到80%以上，但在6个月的观察期内LNG－IUS较炔诺酮更具有优势。炔诺酮服药次数多，患者容易漏服，减量方法不易掌握，可能导致突破性出血，若治疗不持续容易引起症状反复，且有子宫内膜因停用激素出现撤退性大出血的可能，患者对治疗容易丧失信心。其次笔者观察到口服炔诺酮治疗后患者E2较治疗前下降，说明其对下丘脑－垂体－卵巢轴有调节作用。使用LNG－IUS者，靶器官子宫内膜局部的LNG浓度高于血药浓度，对卵巢功能无干扰，毒副作用比全身用药小，有效期长达5年，使用方便，同时具有高效的避孕作用，使患者有更好的生活质量和依从性，治疗满意度更高。

总之，临床上治疗无排卵性功血有多种方法，宫内放置LNG－IUS不失为简单有效的疗法，但由于子宫内膜增生症有发展成为不典型增生甚至子宫内膜癌的可能，因此使用LNG－IUS治疗的远期有效性和安全性需要更长时间、更大样本的进一步观察。

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