从1例严重不良反应看药学监护的重要性

王 莉，王 娜（河北秦皇岛市第一医院药学部，秦皇岛市 066000）

以合理用药为核心的临床药学工作已日益成为医院临床安全用药的关键，临床药师对患者医治过程和用药史的全面、持续了解和评价，可识别或鉴别出来自临床治疗过程中存在的附加的、潜在的、深刻的问题，其发现问题所占比例为20%[1]。我院自2010年以来开展药师进入临床工作，在2个科室配备专职临床药师，药师参与查房、会诊、不良反应收集等工作，为临床提供药学服务。本文通过临床药师对1例抗癫痫药致重症药疹病例在用药方面进行回顾性分析，探讨药学监护在临床药物治疗中重要性。

1 资料

患者，女，36岁，主因双眼发红，躯干、四肢发红肿胀1周，发热3 d，于2010年4月3日入住我院皮肤科。患者既往癫痫病史20余年，长期自服安定及卡马西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪等抗癫痫药。半年前症状加重，出现幻听、胡言乱语等精神症状。曾在外院就诊，血常规：白细胞（WBC）：35.5×109·L－1，嗜酸粒细胞百分率（EOS）：40.8%，钾离子（K+）：3.43 mmol·L－1。给予安痛定、柴胡退热，克林霉素、痰热清抗炎治疗1 d，体温自38.5℃降至37.3℃。入院体格检查：体温（T）37.6℃，呼吸23次/min，心率92次/min，血压90/60 mmHg（1 mmHg＝133.322 Pa）。神清语利，无心慌、胸闷，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，双肺呼吸音清，未闻及音。专科检查：颜面部、躯干部、四肢可见弥散性潮红肿胀性红斑，躯干部红斑基础上可见较多密集针尖大小脓疱，已吸收干涸，可见较多白色脱屑；双眼结膜黏连，可见少许渗出物，口唇黏膜破溃、结痂，为黑褐色痂皮。入院诊断：重症药疹（剥脱性皮炎型、重症多形红斑型）。入院后给予依诺沙星抗感染，激素抗炎、抗过敏；丙戊酸钠缓释片500 mg，po，bid抗癫痫治疗；患者一般情况差，予复方氨基酸、脂肪乳等营养支持。住院后8 d，胸片提示右下肺感染，T38.9℃，给予莫西沙星0.4 g，ivgtt，qd。次日体温下降，T37.0℃，皮肤损害好转。入院后10 d患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）异常，ALT 249 U·L－1，给予复方甘草酸苷60 mg，ivgtt，qd。入院后第11天，皮肤科症状改善，肺感染症状未缓解，呼吸科会诊，建议继续莫西沙星抗炎治疗。住院期间患者血红蛋白（Hbg）和血小板（PLT）呈进行性下降，Hbg从108 g·L－1下降到入院后第13天79 g·L－1，PLT从71×109·L－1下降到入院后第13天37×109·L－1。患者拒绝做骨穿进一步检查和输血治疗，给予患者白蛋白。神经内科会诊，因PLT下降，将丙戊酸钠改为托吡酯25 mg，po，tid。入院后15 d，肺感染仍未控制，因莫西沙星已应用8 d，停用，改为头孢哌酮/舒巴坦钠2.0 g，ivgtt，tid 。入院后第16天，患者肺感染症状减轻，仍有咳嗽、咳痰，双肺呼吸音粗，可闻及少量散在湿音。原有皮损均已吸收，皮肤科症状基本痊愈。当天下午自动出院。1周后电话随访，患者因肺感染加重治疗无效死亡。

2 分析

患者癫痫病史20余年，约1～2个月发作1次，曾间断服用安定、卡马西平等抗癫痫药数年，约3个月前换丙戊酸钠（0.4 g，po，tid）+拉莫三嗪（50 mg，po，tid）治疗，其间偶尔将上述2药减量并在中午加服卡马西平0.1 g，于换药后3个月左右发病。

临床上卡马西平所致皮肤过敏反应多见，本例患者曾口服卡马西平数年，未见不良反应发生，说明此次药疹可能不是卡马西平所致。丙戊酸钠皮肤过敏反应罕见，且患者住院期间使用丙戊酸钠缓释片未使皮疹加重，所以临床药师认为本例患者重症药疹由拉莫三嗪引起的可能性较大。拉莫三嗪为苯三嗪类抗癫痫药，是一种电压依赖性钠离子通道阻滞药。通过阻断电压依赖性钠通道、稳定突触前膜、抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发而发挥抗癫痫作用。在双盲、附加临床试验中，发现拉莫三嗪导致皮疹的发生率高达10%，通常在治疗开始8周内发生。该患者所发生的不良反应符合拉莫三嗪已知的不良反应类型，且根据文献报道，女性是拉莫三嗪引起皮疹的危险因素之一[2]。患者合用丙戊酸钠也增加了皮疹发生的危险性。本例患者药疹发生在拉莫三嗪和丙戊酸钠合用且间断口服卡马西平后3个月，也可能是抗癫痫药过敏综合征（AHS）[3]，且本例患者出现发热、皮疹、内脏损害，符合“三联征”特点，临床表现与文献报道基本一致。其发病机制未完全澄清，多数学者认为与中间毒性产物芳香类氧化物相对过量有关。

本例患者重症药疹为剥脱性皮炎型、重症多形红斑型，临床上较为罕见。重型药疹常发生在患者出现药疹后仍然继续用药数天，使机体继续处于持续的致敏状态，使轻型药疹进一步发展成重型药疹，患者常发热，肝肾功能受损，预后不良，极易发生感染并危及生命。

3 讨论

笔者认为该患者在院外和住院期间药物治疗方面的一些问题值得商榷，应从以下几个方面进行药学监护：

3.1 抗癫痫药用法用量不当

该患者更换拉莫三嗪的初始剂量过高，且服用次数过频，增加了发生皮疹的危险因素。且患者合用丙戊酸钠，后者与拉莫三嗪竞争肝药物代谢酶，使拉莫三嗪的半衰期明显延长，血药浓度升高。二者联合应用时，应采用小剂量递增方式。根据药品说明书，对合用丙戊酸钠的病人，拉莫三嗪初始剂量应为25 mg，隔日服用，连服2周；随后2周每日1次，每次25 mg；此后，应每隔1～2周增加剂量，最大增加量为25～50 mg，直至达到最佳的疗效。

3.2 抗癫痫药更换不当

治疗药疹的首要原则是立即停用可疑致敏药[4]。患者在突然停药后体内抗癫痫药的有效浓度下降，出现癫痫发作或癫痫持续状态，在抗癫痫药所致药疹的治疗过程中，应进行抗癫痫药的替换。该患者入院后为控制癫痫使用了丙戊酸钠缓释片500 mg，po，bid，更换药品不够理想。重型药疹最常见的合并症是肝功能损害，患者ALT升高，且PLT出现持续下降，而丙戊酸钠对肝功能影响较大，PLT减少和凝血功能障碍也是丙戊酸钠的不良反应。因此，笔者认为应换用氯硝安定等对肝功能影响较小的药物。

3.3 抗感染药、护肝药选择不当

3.3.1 抗感染药选择不当。患者住院期间使用的依诺沙星和莫西沙星为喹诺酮类药，能通过血脑屏障进入脑组织，抑制中枢性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）与受体的结合，使中枢神经系统的抑制作用减弱，产生兴奋作用[5]，从而出现引起癫痫持续状态或癫痫症状加重。患者住院期间曾多次癫痫发作，除原发病外，不排除上述药物加重其原有病情的可能。癫痫患者的抗感染治疗，应注意抗菌药物的选择，避免使用具有中枢神经毒性的、可诱发癫痫或加重其症状的药物，如大剂量青霉素、喹诺酮类、碳青酶烯类等抗菌药物。该例癫痫患者的抗感染治疗提示对医师的用药宣传也是药学监护的重要内容。

3.3.2 护肝药选择不当。抗癫痫药所致重症药疹可出现电解质紊乱等并发症。该患者出现肝功能异常时曾给予复方甘草酸苷静滴，而过敏样症状和低血钾是其重要不良反应，患者多次复查血钾偏低，因此笔者认为在此使用复方甘草酸苷不够恰当，应当选用不良反应较少的护肝药，如还原型谷胱甘肽等。

3.4 患者的用药教育未到位

抗癫痫药需要长期、规律地用药，严格掌握服用方法和剂量，依从性不良会影响癫痫的药物治疗，对患者的用药教育是药学监护的一项重要内容。据了解，该患者在服用抗癫痫药期间就存在自行减量、加量、减少服药次数或任意停药的现象。癫痫患者多具有平均年龄小、文化程度低、自费者多和外地患者多的特点，临床药师对其提供的用药指导，可提高患者安全用药的意识和水平，提高患者自我保健的能力。患者应经常与医师、药师联系，沟通服用药物的剂量、效果及有关的不良反应，以便掌握最适宜的剂量及疗程[6]，从而提高癫痫患者的生活质量。

4 结语

药学监护是医院药学的发展方向，药学监护可保证患者用药安全，提高临床用药合理性，提高患者用药的依从性。临床药师除需掌握常用药物的作用特点、用法用量、药动学特点和不良反应外，还应及时了解临床需求，在实践过程中不断学习[7]。我院开展药师参与临床工作起步不久，在今后工作中，临床药师将积累经验，寻求适宜模式，在临床实践中不断提高整体水平，掌握用药监护的契机，更好地为临床服务。

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