化疗药物在上皮性卵巢癌治疗中的应用及研究进展

武童，赵纯全（重庆医科大学附属第一医院妇产科，重庆市 400016）

上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢恶性肿瘤的85%～90%，死亡率居妇科恶性肿瘤首位[1]。目前其治疗方法以手术和化疗为主。由于该病起病隐匿，早期无特异性症状及体征，且缺乏有效的早期诊断方法，初诊时约70%的病例已属晚期从而失去最佳治疗时机，即使手术，术后也极易复发，故化疗成为治疗EOC的重要的有效手段之一。近年来，随着研究的深入，化疗药物及化疗方式不断改进，其在EOC的治疗中显示出了更重要的作用。

1 化疗药物

20世纪70年代，EOC的化疗以烷化剂如马法兰、环磷酰胺、苯丁酸氮芥为主。直至80年代初期，一种新的、更有效的药物——顺铂应用在EOC的治疗中，大量研究逐渐确立了以铂类为基础的联合化疗的主导地位。从90年代开始，铂类联合紫杉醇化疗方案在临床应用逐渐广泛，目前已公认紫杉醇加卡铂是晚期EOC的标准一线化疗方案[2]。然而，尽管多数患者在一线治疗后能达到临床完全缓解，但其中55%～75%的患者会复发[3]。近年来，化疗药物的发展在一定程度上延长了复发性卵巢癌患者的生命，为她们带来了生机。现将EOC的常用化疗药物介绍如下。

1.1 铂类

1.1.1 顺铂。属第1代铂类抗癌药物，其抗肿瘤作用显著，抗肿瘤谱广，20世纪70年代以来已被临床广泛应用于治疗多种恶性肿瘤，是治疗EOC最有效的药物之一[4]。顺铂是一种以浓度决定疗效的抗肿瘤药物，短时间内给药浓度越高，疗效越好。但它具有的肾毒性、消化道反应、神经毒性及耳毒性限制了其大剂量应用，影响了疗效。在铂类药物中，顺铂的肾毒性最严重，且与药物剂量有关，临床上采取水化、利尿药稀释尿液及巯基化合物减少肾损害。其次为胃肠道反应，许多患者因此而不能完成治疗，临床上应用5-HT3受体拮抗药以及地塞米松可明显减轻恶心、呕吐症状。顺铂的另一剂量限制性毒性为神经毒性，主要表现为神经末梢的损害。此外，肿瘤细胞的耐药性也限制了其应用。但因其价格低廉、疗效可靠，且伴随腹腔灌注化疗的发展，顺铂仍被广泛应用于EOC的治疗。

1.1.2 卡铂。属第2代铂类抗癌药物。与顺铂相比，其结构上以环丁二羧酸基团（CBDCA）取代顺铂分子上的2个氯离子，增加了水溶性；与顺铂存在明显的交叉耐药（交叉度约90%），但与非铂类抗肿瘤药物无交叉耐药；抗癌谱与顺铂相似，疗效相近，故可代替顺铂用于一些癌症的治疗。因其肾毒性、神经毒性远低于顺铂，胃肠道反应轻，几乎无听力损伤作用，故患者更易于接受。卡铂的剂量限制性毒性主要为骨髓抑制，表现为短暂性血小板降低，可辅以升血药、自体骨髓移植、克隆刺激因子改善症状。现紫杉醇联合卡铂已被公认为晚期EOC的标准一线化疗方案。

1.1.3 奈达铂。亦属第2代铂类抗癌药物，是一种广谱、高效、低毒的铂类抗肿瘤药物，与顺铂、卡铂无完全交叉耐药[5]，已被用于EOC等多种恶性肿瘤的治疗。它的剂量限制性毒性主要为骨髓抑制所致的血小板降低，发生率为80%，血液学毒性较顺铂高，但其肾毒性、胃肠道反应及耳毒性较顺铂轻，尤其适用于老年患者，肾功能轻度损害者可减量使用。

1.1.4 奥沙利铂。属第3代铂类抗种瘤药物，是一种稳定的，水溶性的铂类烷化剂。其抗癌谱广，抗肿瘤效果与顺铂、卡铂的作用相当或更好，与顺铂及卡铂无交叉耐药性，可用于EOC的二线化疗。剂量限制性毒性为周围神经毒性，主要表现为急性综合征和逐渐发展的剂量限制性累积性感觉神经障碍等2类不同症状的神经毒性反应。急性毒性表现为指端或口周感觉异常或麻木，急性喉痉挛发生率为1%～2%。应避免喝冷饮或呼吸冷空气，减少外界刺激，可减少不良反应的发生率。奥沙利铂对消化道及骨髓功能的影响较小，几乎不会引起肾毒性的损害[6]。

1.2 紫杉醇

紫杉醇是以红豆杉属植物为主要原料提取的一种双萜类化合物，其通过作用于微管系统、干扰细胞的有丝分裂、阻碍肿瘤细胞的复制而起到抗肿瘤的作用。紫杉醇的临床应用，不仅改善了卵巢癌二线治疗的疗效，而且紫杉醇联合卡铂已作为晚期EOC的标准一线化疗方案。随着临床应用的广泛，其不良反应发生率明显增多，主要包括:过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性及关节、肌肉痛等。过敏反应为非剂量限制性毒性，最严重的表现为过敏性休克、支气管痉挛，治疗前给予地塞米松、苯海拉明及H2受体阻滞药进行预防性治疗，可明显降低严重过敏反应的发生率。由于过敏反应为非剂量依赖性，故减少紫杉醇剂量不会改善症状，必须停药，并采取积极救治措施。紫杉醇的剂量限制性毒性主要为骨髓抑制及神经毒性。总而言之，紫杉醇是治疗卵巢癌的一种安全、有效的药物，既可用于初发患者，也可用于复发及难治性病例，且化疗过程中出现的毒副反应多可耐受，故被广泛应用于临床。

1.3 多西他赛

又名多烯紫杉醇，是半合成的紫杉类药物，临床药理学研究证实，其抗癌活性强于紫杉醇，且与紫杉醇无交叉耐药。近年多个临床研究证明，多西他赛治疗铂类耐药的卵巢癌具有较好的疗效[7]，单药治疗卵巢癌有效率为20%～40%，联合铂类有效率在60%以上。对紫杉醇耐药的卵巢癌患者使用多西他赛仍然有效[8]。主要毒性反应为粒细胞减少及液体聚集性毛细血管渗漏综合征，与累积剂量及疗程有关。近几年的临床随机研究表明，作为治疗EOC的一线化疗药物，多西他赛加卡铂的治疗疗效与紫杉醇加卡铂相同，但其神经毒性明显低于紫杉醇加卡铂。虽然多西他赛加卡铂作为一线药物治疗晚期EOC的远期生存率还有待于长期观察，多西他赛联合其他药物治疗EOC还有待于进一步研究，但我们相信，多西他赛作为一线药物治疗EOC在提高患者生存率、改善患者生活质量方面会有很好的前景。

1.4 拓扑替康

拓扑替康是一种半合成、水溶性、喜树碱的衍生物，是从中华喜树的树干中提取的一种生物碱，它可以通过影响拓扑异构酶Ⅰ的正常功能而抑制快速分裂细胞的复制。该药已被美国食品与药物管理局（FDA）批准为EOC二线化疗药物。据报道拓扑替康与紫杉醇有大致相同的临床有效反应率、无疾病进展期及总体生存率。一项大型Ⅲ期临床研究[9]显示，拓扑替康治疗恶性肿瘤的剂量限制性毒性为骨髓抑制，尤其是中性粒细胞减少，对粒细胞集落刺激因子（G-CSF）反应良好，贫血及血小板降低的发生率及程度均较低，故多数患者能按期足量化疗，其血液学毒性可逆。拓扑替康的非血液学毒性通常较轻微，不会影响剂量，最常见的有脱发、消化道反应等。

1.5 脂质体阿霉素

1999年美国FDA批准将脂质体阿霉素用于紫杉醇和铂类耐药的EOC。作为一种抗癌靶向性的新剂型化疗药物，具有作用时间长、局部浓度高、毒副作用小等优点。对复杂性和难治性卵巢癌有一定作用[10]，特别是对铂类敏感患者[11]，生存期较应用拓扑替康有明显优势[12]。MITO-2多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究在820例卵巢癌患者中比较了紫杉醇+卡铂方案（PC）和卡铂+脂质体阿霉素方案（C-PLD）作为一线治疗的疗效[10，13，14]。两者在疗效方面无显著性差异；而在安全性方面，与PC方案组相比，C-PLD组脱发和神经毒性的发生率显著较低，贫血及血小板减少的比例增高，但很少需要输血治疗，皮肤毒性和口腔炎的发生率较高，但严重程度较低。

1.6 吉西他滨

吉西他滨为嘧啶类抗代谢药物，目前已证实对多种实体癌有效，应用于卵巢癌二线化疗，其有效率为15%～20%[15]。在卵巢癌治疗中，无论是单药还是与其他抗癌药物联合，无论是对铂类敏感还是对铂类耐药或抗拒者，吉西他滨均显示出较高的疗效。其毒性小，临床耐受性好，主要毒副作用有粒细胞减少及血小板减少、胃肠道反应、支气管痉挛等。

2 化疗方式

目前EOC的化疗方式主要是静脉化疗及静脉腹腔联合化疗。静脉化疗的血药浓度高，并同时对转移灶起作用，但肿瘤局部和腹腔内药物浓度低，药效维持时间短，且受到全身不良反应的限制，无法增加药物剂量。卵巢癌盆腹腔广泛种植转移是腹腔化疗的基础。腹腔化疗的肿瘤局部药物浓度高，药物与肿瘤广泛接触，作用时间长，化疗同时可抽出腹腔积液，且减轻了药物的全身反应，但腹腔化疗对转移灶则疗效甚微。目前大量临床试验研究表明，卵巢癌腹腔化疗是一种切实有效的治疗方法，可提高卵巢癌患者的存活率和生活质量[16]。常用于腹腔化疗的药物为顺铂。新发展的腹腔温热化疗也为提高化疗效果、改善患者预后及生活质量开辟了一种新方法。Yoshida等[17]对10例晚期卵巢癌的患者进行了腹腔热灌注化疗，认为腹腔热灌注化疗是可行的，产生的毒性易于处理，是晚期卵巢癌很有希望的治疗手段之一，获得了很好的中位无进展生存率和总的生存率。此外，卵巢癌还可采用淋巴管灌注化疗、动脉化疗（IAC）等，但尚需进一步研究。

3 结语

近年来，对卵巢癌的化疗已取得多方面的进展，化疗已成为卵巢癌重要的治疗手段之一。新的化疗药物及化疗方式的应用在一定程度上改善了EOC患者的预后，但其中还有很多问题有待解决，需要进行更多的临床研究，我们期待寻找到高效、低毒、安全及依从性好的化疗药物或化疗方案，从而提高EOC患者的生存率及生活质量。

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