临床药师协助治疗难治性感染的实践与效果

贾晋生，李树峰，杨大明，申立勇，田树文，李世波，陈爱群，吕丽娟，张荷叶（山西晋城煤业集团总医院医疗集团，晋城市 048006）

我院临床药师从1993年开始到ICU病房进行查房、讨论病例，协助临床医师制订给药方案，之后参与ICU查房、专科会诊、全院性的疑难病例的会诊抢救，并对所会诊的危重病例进行药学监护，直至感染消除，或患者康复出院，截至2009年底，共治疗1200余例。其中，380例为临床难治性病例，绝大多数收到明显效果，现将回顾性分析结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

男性258例（67.9%），女性122例（32.1%），年龄40～86岁，平均62（62±24）岁。

1.2 涉及科室

ICU、内科、外科、妇产科、儿科、消化科、骨科、中医科、心肾内科、神经外科、心胸外科、泌尿外科、老年病房、内分泌科、神经内科、感染科、康复科等全院所有临床科室。

1.3 原发病

左小腿上段完全离断、左下肢急性肌筋膜坏死、左胫腓骨开放性粉碎性骨折、清创术后感染（气性坏疽）、口底蜂窝组织炎、颌面多间隙感染（左）、过敏性哮喘、哮喘性支气管炎、肺感染（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA））、肠梗阻、脾多发脓肿自发破裂、糖尿病、糖尿病足左下肢截肢术后、上额窦乳突状瘤切除术后、膀胱全切术后、创伤失血性休克、毒血症、兔热病、腰椎间盘突出症、脑血管意外、食管癌术后、贲门癌术后、左下肢动脉栓塞截肢术后、剖宫产术后、左侧股骨粗隆间骨折、颅脑外伤、药物过敏性休克、腹腔脏器损伤、车祸多发伤、消化道穿孔、直肠癌术后、肺部部分切除术后、冠心病、脑出血后遗症、慢性肾衰竭、肺结核、胃癌术后、肝硬化、肝脓肿、截瘫、急性胰腺炎、脑外伤、新生儿败血症、急性一氧化碳中毒、急性肾衰竭、心梗后疑似肺感染等。

2 典型病例

2.1 病例1

患者，女，67岁，于2008年12月6日以“2型糖尿病并酮症酸中毒、泌尿系感染、肾功能不全、肝癌？肺转移癌？肺部感染”入院，后发现肝脓肿。入院时查体:体温（T）36.8℃，脉博（P）98次/min，呼吸（R）20次/min，血压（BP）120/70mmHg（1mmHg＝133.322 Pa）。化验检查:血系列白细胞（WBC）31.7×109·L－1，中性粒细胞百分比（N）80.1%；尿常规示酮体（+），行肝穿刺引流术，术后给予头孢他啶6.0 g·d－1、左氧氟沙星0.4 g·d－1、奥硝唑200mL·d－1抗感染与营养、降糖治疗，患者咳嗽明显，伴大量黄色泡沫痰，腹胀，无发热、呼吸困难，查体肺部可闻及大量湿音。2009年1月5日，临床药师应邀会诊，患者实验室检查回报:痰超高倍镜检WBC 5～15/HPF，见革兰链球菌及霉菌存在；痰培养示酵母菌感染，引流液亦发现有霉菌存在。临床药师认为:根据患者病情及实验室检查结果，据抗感染的临床经验分析，其酵母菌感染证据确凿。建议:（1）霉菌感染成立，停目前使用的所有抗菌药物，改用氟康唑0.2 g，qd（首次剂量0.4 g），治疗5 d；（2）引流液做高倍镜检+细菌培养+药敏试验，有证据后再用敏感的抗菌药物；（3）监测肝肾功能；（4）患者长期卧床、进食差，加上抗生素的长期使用，极易引起或已经发生胃肠道菌群失调，建议口服双歧三联活菌胶囊和地衣芽孢杆菌胶囊促进肠道微生态环境平衡。采纳此建议治疗后，患者咳嗽改善，肺部听诊变化不明显，肝穿刺引流液细菌培养示酵母样菌生长，引流液高倍镜检示白细胞（+++），脓球阳性。讨论分析病例，药师建议:（1）加强抗霉菌治疗，氟康唑增至0.4 g，qd；（2）联用万古霉素1.5 g·d－1，早0.5 g、晚1.0 g（首剂1.0 g）；（3）监测肝肾功能。1月15日患者咳嗽轻、痰少，以白色黏痰为主，肺部湿音减少，双下肢水肿消退，肝穿刺引流液含脓性分泌物，引流液细菌培养示屎肠球菌感染，对万古霉素敏感；胸腹部CT提示肺部感染病灶范围明显缩小，肝右叶低密度影缩小。临床药师认为:患者引流液培养出屎肠球菌，证明了临床药师认为极有可能有阳性球菌感染的推测成立；药敏试验结果显示屎肠球菌对万古霉素敏感，万古霉素改为1.0 g，bid抗感染治疗；定期监测肝肾功能。并建议定期复查痰、引流液细菌学检查以指导用药，同时营养支持、降血糖，继续置管引流。1月17日，患者咳嗽、咯痰减少，左肺呼吸音清，偶闻细小水泡音。血常规:WBC 7.68×109·L－1，N 48.64%。痰培养见酵母样菌生长。痰超高倍镜检革兰阳性菌及革兰阴性菌同时存在。临床药师建议:氟康唑加量至0.4 g·d－1。1月19日复查血常规:WBC 12.94×109·L－1，N 49.84%；痰高倍镜检仍有白细胞、脓细胞，可见革兰阳性双球菌、革兰阴性杆菌，未见霉菌；痰培养见酵母样菌生长；引流液无菌生长，高倍镜未提示霉菌存在；患者口腔及会阴部也未见到霉菌感染迹象。临床药师建议:依病情及早停药。1月22日，痰高倍镜检:酵母菌；引流液高倍镜检（－）。2月17日患者无咳嗽、咯痰，双肺呼吸音清，未闻及水泡音。查:血常规WBC 6.98×109·L－1，N 38.3%；引流液高倍镜检未发现细菌感染。患者出院。

分析体会:这是1例复杂的难治性感染病例。首先，患者是高龄，体重极轻（40 kg），体质非常虚弱；其次，患者有多年的糖尿病病史，给治疗感染增加了难度；再次，入院时已是多处感染、混合感染。分析很可能由肺感染，血行至肝，继发肝部感染并形成脓肿。临床药师在治疗过程中的关键时刻，起了关键性的作用，根据多年的经验在细菌培养结果未出来前，考虑到已有阳性菌感染的可能，及时地使用了万古霉素，为患者的生存赢得了时间；并且在治疗过程中，根据多年的临床经验，对病危患者大胆地单独使用抗霉菌药，停掉抗菌药物，似乎存在很大的风险，但这正是其独到的见解，抗霉菌很快见效；最后，根据多年的临床经验，抗生素长期使用极易引起或已经引起胃肠道菌群失调，建议口服双歧三联活菌胶囊和地衣芽孢杆菌胶囊促进肠道微生态环境。采取了以上3条有效、及时、果断的建议措施，而且所有建议均被临床及时采纳，使生命垂危的患者起死回生，挽救了患者生命。

2.2 病例2

患者，女，60岁，于2009年1月29日行左开胸食管中段癌根治术后，当时双肺呼吸音对称，可闻及痰鸣音，给予阿莫西林/舒巴坦3.0 g，q12h；克林霉素1.2 g，q12h；泮托拉唑40mg，q12h，ivgtt。术后8 h发热，T38.9℃，听诊左上肺呼吸音极低。第2天，最高T 39℃，P 120次/min，R 34次/min。之后几天先后给予阿莫西林/舒巴坦、奥硝唑；头孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星、美罗培南等抗感染治疗，效果不佳。患者持续高热，体温波动于38～39℃，呈稽留热。听诊左上肺呼吸音低，右肺呼吸音清，未闻及明显音。查:血WBC 10.45×109·L－1，N 79.94%；痰高倍镜检WBC 8～15/HPF，脓细胞偶见，偶见孢子和革兰阳性球菌；痰培养见酵母样菌生长；胸片示左肺感染、左肺门感染、双侧胸腔积液；胸CT示左肺上叶及下叶局限性膨胀不全、不除外感染，右下肺炎性改变，左侧少量胸腔积液，双侧局限性胸膜肥厚，左侧胸腔胃系食管癌术后改变。2月5日药师应邀会诊，建议:万古霉素1.0 g，q12h（首剂1.5 g）+氟康唑0.4 g，qd，治疗感染。用药3 d后（2月7日）患者体温下降，最低至37.2 ℃，复查:血WBC 9.14×109·L－1，N 76.24%；痰高倍镜检白细胞（+），少量革兰阳性球菌。后患者体温曾升至38.2℃，但可自行下降至37.3 ℃。复查:血WBC 7.84×109·L－1，N 76.5%；胸片示左肺上叶及下叶局部膨胀不全、左上叶病变范围增多增重，右下肺炎症改变较原片变化不明显，左侧少量胸腔积液局部形成包裹，双侧局限性胸膜增厚，右侧胸腔胃系食管癌术后改变。2月10日，药师建议:仍以万古霉素和氟康唑联用，万古霉素用量可改为0.5 g，q8h；氟康唑0.6 g·d－1，上午0.2 g，下午0.4 g。2月14日，患者精神、食欲可，无发热及咳嗽，听诊左上肺呼吸音略低。复查血常规:WBC 5.09×109·L－1，N 69.84%；痰培养无菌生长。停用万古霉素，氟康唑改为0.2 g，q12h，抗感染治疗。继续治疗1周后患者好转出院。

分析体会:这是1例复杂的难治性感染病例。首先，患者是高龄，体质虚弱；其次，患者为癌症术后，肺部存在严重的肺不张，抗感染难度加大；再次，术后疗程长，病情危重。临床药师在抗霉菌过程中大胆地大剂量使用抗霉菌药氟康唑，并未出现抗真菌药常见的严重不良反应，这是临床药师多年经验积累和知识的沉淀，积极有效地为临床避免了一起可能的医疗纠纷。

3 效果分析

临床药师协助临床治疗难治性感染进行药学监护380例，治愈率98%，取得明显疗效。近年来，由于广谱抗菌药、糖皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，真菌如念珠菌、隐球菌和曲霉菌等条件治病菌引起的真菌感染已成为院内感染死亡的主要原因之一[1]，念珠菌病死率可达40%，侵袭性曲霉菌病死率可达50%～100%[2]。临床药师往往受命于患者病情危重的情况下，经过参与协助治疗，真菌治愈率91%[3]。如病例1中临床药师的作用在于关键时刻协助临床准确合理地选择抗菌药物，为患者的生存赢得了时间；病例2中临床药师的作用在于关键时刻大胆地大剂量使用抗霉菌药氟康唑，并未出现抗真菌药常见的严重不良反应。

4 实践体会

4.1 临床药师协助临床医生治疗难治性感染的实践体会

难治性感染，即针对感染虽然使用了适宜的抗感染药，仍不能达到疗效的一些难以治愈的由细菌、病毒等致病微生物的侵袭所引起感染。近年来，由于抗菌药物的广泛使用使耐药菌的发生率快速上升，耐药程度日趋严重，MRSA、耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、耐药性肺炎链球菌（DRSP）、多重耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和AmpC的肠杆菌科细菌以及泛耐药菌等耐药菌引起的难治性感染快速增多，患者年龄偏高或免疫功能低下如艾滋病或患有糖尿病、肿瘤、血液病或尘肺等基础疾病的迅猛增长增加了其治疗难度，如果诊断不及时、抗感染治疗方案不得力，抗感染效果不佳，其预后差，有可能威胁患者的生命。

4.1.1 正确的诊断是合理选择抗菌药的基础。根据笔者近20年的抗感染临床药学实践分析认为，实际上绝大多数病例并不是真正的难治性病例，其中的大部分通过认真的分析能够找出难治的原因，及时予以处理，是可以治愈的。大多数是临床由于经验或抗感染的知识不足等方面的原因没有正确诊断和正确认识其感染。临床药师通过掌握临床微生物学基础、必要的诊断学基础，以及相关的临床知识，并通过逐步积累诊治感染性疾病的经验，从感染性疾病本身和规律作出初步临床诊断，再从有经验的化验报告中得到证实，或可以从难治性病人的用药史推测可能的致病菌，从而作出正确诊断。

4.1.2 合理选择恰当的抗菌药以期在感染部位达到有效浓度是关键。同样体外抗菌有效的药物，其临床药理特点各异，如血清消除半衰期、达到血峰浓度所需时间、血峰浓度高低、吸收快慢、体内分布、穿透细胞膜的能力、感染组织能否达到有效浓度等，即必须对每种抗菌药物的临床药理学熟悉，才能选好药品，得心应手地从品种繁多的抗感染药中选择恰当的抗菌药物，这是临床药师的优势所在。

4.1.3 制订合理的给药方案。不适当的抗感染治疗，如剂量不够、疗程不足、联合用药方案不佳、用药方式欠妥等导致疗效不佳；没有做到个体化给药或没有充分考虑到其个体的特殊性，而使其疗效欠佳或不良反应加大。如何在最短的时间内挽救患者的生命，从笔者抗感染治疗体会来看，往往可根据病人情况及时让药物起效，如根据病情和药物的药动学特点采用首倍剂量，往往在当天或第2天患者症状即有所改善。尤其对危重患者，初治方案的制订至关重要，临床药师往往可以根据药动学知识以及患者的肝肾功能等具体情况制订合理的给药方案。通过经验的积累，临床药师在这方面可以做到游刃有余，真正做到个体化给药，使药物发挥最大疗效，并避免发生不良反应的发生。这就需要临床药师发挥其特长，不断地更新知识，提高认识，努力实践。

4.2 临床药师成长的经验体会

临床药师到临床，要经过学习、实习，逐步参与药物治疗的过程。临床药师初上临床，要抱着当实习生的态度学习，虚心听取临床医师的分析，以及对病情的诊断和治疗的体会和见解。有的临床药师不注意别人的感受，缺乏必要的沟通技巧，这就需经过经验的积累，沟通技巧的学习和培养，逐步融入现代医学治疗团队。临床药师经过临床实践的锻炼、经验的积累和沉淀，可以培养成为具有丰富经验和独立思考问题能力的某个方向的药物治疗学专家，在临床治疗中发挥独到的积极作用。

临床药师通过实践的积累，到一定阶段，就不会像临床医师一样有师傅带徒弟，高年资医师带低年资医师，而需要处理没有见过的问题或者说是无经验可循，这就需要更高的素质和要求。学会和善于解决问题，要有良好的药学知识和较为全面的医学基础知识，潜心磨练，全面提升自己的药物治疗学水平，确实能在关键时刻解决临床棘手的问题。如医院内住院患者中深部真菌感染为多见，死亡率在70%～90%以上，治愈率很低。目前，临床治疗真菌感染的药物有限，临床药师在长期的抗感染实践中，以独特的思维方式和视角对真菌感染的内在形成原因进行了思考，并以微生态环境来调整真菌感染灶的环境，协助临床早诊断、早治疗，艺术地使用抗真菌药，使药物发挥最大疗效而又避免其可能出现的不良反应，最佳地发挥了临床药师的作用，既受到临床的欢迎[4～8]，同时也受到患者及其家属的感激。

[1]段蕴铀.肺部真菌感染和治疗[C].中国药学会抗生素专业委员会.抗真菌药物与真菌感染诊治研究学术研讨会议论文集，厦门，2003:60.

[2]汪 复.抗真菌药临床进展[C].中国药学会抗生素专业委员会.抗真菌药物与真菌感染诊治研究学术研讨会议论文集，厦门，2003:11.

[3]贾晋生，李树峰.药师协助临床抗霉菌治疗并进行药学监护的实践与效果[J].中国药学杂志，2009，44（24）:1942.

[4]贾晋生，李世波，陈爱群，等.药师参与临床用药治疗难治性感染20例分析[J].中国临床药学杂志，2003，12（1）:41.

[5]贾晋生，李世波，李树峰，等.药师在参与协助临床用药治疗难治性感染中的作用[J].中国医院药学杂志，2005，25（1）:84.

[6]贾晋生.药师参与临床用药监护的实践与形式[J].中国医院药学杂志，2005，25（12）:971.

[7]郑 萍，刘世霆，张 庆，等.从实例中体会临床药学服务[J].中国药房，2009，20（8）:635.

[8]眭玉霞，庄 捷.临床药师在临床药物治疗中的作用[J].中国药房，2009，20（29）:2320.