尿激酶联合TP方案在恶性胸腔积液中的临床观察

孟宪禄 沈元芳 王春燕

（渑池县人民医院肿瘤科，河南 渑池 472400）

恶性胸腔积液是恶性肿瘤的常见的主要并发症之一，恶性胸腔积液的出现多预示着该患者已属晚期患者，也就失去了手术的机会，随着病情的进展和积液的增多常引起心肺功能障碍，严重时可导致生命危险，这经常为临床急需解决的主要问题。近年来基层医院的恶性肿瘤患者也在不断增加，对并发恶性胸腔积液的肿瘤治疗手段也很有限，因此探讨利用有限的治疗手段能在短时间内减轻症状提高生活质量就显得尤为重要。本文通过对2005年3月至2011年3月共65例合并恶性胸腔积液的肿瘤患者进行回顾性分析尿激酶联合化疗的近期疗效、不良反应和远期疗效。竭力为这一类患者找到比较好的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 临床资料

65例患者均经胸水脱落细胞学证实为恶性胸腔积液。尿激酶组41例，其中男26例，女15例；年龄31～67岁，中位年龄54岁；肺癌32例，乳腺癌9例。尿激酶联合TP组24例，其中男18例，女6例；年龄38～69岁，中位年龄55岁；肺癌18例，乳腺癌6例。两组临床资料无明显差异有可比性。所有患者接受化疗前的卡氏评分≥70，预计生存时间≥3个月，具有胸部CT和胸部B超等可测量的客观观察指标，可以评价近期疗效。化疗前血常规、肝肾功能及心电图均正常，治疗2周期结束后开始评价疗效并开始随访。采用门诊随访或电话随访，随访截止时间2011年3月，患者死亡为随访中止，随访率100%。

1.2 给药方法

入组患者均采取胸腔积液患侧留置中心静脉导管，我们采用美国ARROW公司生产的一次性中心静脉导管，以B超定位为穿刺点行患侧胸膜腔穿刺置管术。分单用尿激酶为第一组，尿激酶联合化疗为第二组。第一组，患者采取间断排放积液，多次变换体位仍不能排出以及胸部B超提示仍有积液者可行胸膜腔内注射尿激酶，NS20mL+尿激酶25万U隔天一次，注射后嘱其变换体位促使药液与胸膜充分接触，注射后4h开始排放积液，持续1周复查2次B超提示无积液或者积液量前后径少于10mm时可拔除引流管。第二组TP方案：国产紫杉醇注射液（欣尔金，北京双鹭药业股份有限公司）135mg/m2加入NS500mL中静脉滴注大于3h，第1天，为了预防发生过敏反应，在紫杉醇治疗前12小时口服地塞米松10mg，治疗前，6小时再囗服地塞米松10mg，治疗前30～60min给予苯海拉明肌内注射20mg，静脉注射西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg；顺铂30mg/m2静脉滴注，第2～4天，并给予常规水化和阿扎司琼止吐，化疗后每周复查血常规2次，治疗中出现骨髓抑制给予重组人粒细胞集落刺激因子支持，3周为1周期。局部胸膜腔穿刺置管术并胸腔内注射尿激酶的具体操作方法同上。

1.3 入组条件

胸腔积液量前后径大于30mm且经胸水脱落细胞学检查可见到恶性肿瘤细胞的患者均可入组，根据患者意愿及体质状况分选一、二组，二组患者均签订患者治疗知情同意书。治疗以减轻患者痛苦、改善生活质量和相对延长生存时间为目的。

1.4 观察项目

每疗程治疗前后查血常规、尿常规、粪常规及潜血、肝肾功、电解质、胸部CT及胸部B超、胸腔积液量及出凝血时间。化疗前和化疗2个周期后均做详细的体格检查及辅助检查评价疗效。

1.5 评价标准

临床疗效参照1981年WHO规定的标准评价，分为完全缓解（CR）：积液消失，至少维持1个月以上；部分缓解（PR）：积液量明显减少，至少50%并维持1个月以上；稳定（SD）：积液量略减少或无明显变化明显；无效（NC）：积液量略减少或无减少、增加或治疗过程中死亡。以CR+PR计算有效率（RR），以CR+PR+SD计算临床获益率（CBR）。以胸部B超积液量为标准。生存随访包括总生存期（OS）、近期疗效，两组患者均以治疗时起作为随访时间起始点，同时开始评价疗效，每月一次。生活质量[1]（QOL）采用KPS评分，为了统一衡量比较标准，采用量化指标，KPS提高≥20分为明显改善，提高≥10分为改善，增加或减少不足10分为稳定，下降≥10分为降低。毒性评价按照美国NCI CTC2.0版的标准进行观察和判断，分为0～Ⅳ度。

1.6 统计学分析

使用SPSS13.0软件进行数据处理，有效率及不良反应用χ2检验，生存随访资料处理采用Kaplan-Meier法，Log-rank进行显著性检验。

2 结 果

2.1 近期疗效

65例均至少完成2个疗程以上的治疗。第一组41例，CR 17例，PR 13例，SD 11例，NC 0例，有效率（RR）为73.2%（30/41），临床获益率为100%（41/41）；第二组24例，CR 9例，PR 11例，SD 4例，NC 0例，有效率（RR）为83.3%（20/24），临床获益率为100%（24/24），两组患者治疗后近期疗效的比较均无统计学意义。全组病例CR 26例，PR 24例，SD 15例，NC 0例，有效率（RR）为77.0%（50/65），临床获益率为100%（65/65）。

2.2 随访及生存情况

65例患者治疗2个疗程后，KPS评分明显改善29例，改善25例，稳定16例，降低5例，KPS评分获益率34%（92.3/65），两组1、2年生存0%（0/41）、45.9%（11/24）和0%（0/41）、33.3%（8/24）有统计学意义。

2.3 不良反应

治疗2个疗程后主要不良反应为骨髓抑制、消化道反应、出凝血时间轻度异常和感染。血液学毒性主要表现为白细胞减少。TP组45.8%（11/24）出现Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，经给予重组人粒细胞集落刺激因子支持治疗后白细胞恢复正常。TP组合并肺部真菌感染3例，有2例患者在化疗2个周期后因合并重度感染死亡。

3 讨 论

基层医院的恶性肿瘤在男性癌症患者中肺癌占第一位，女性患者则以乳腺癌最常见，同时因其经济困难或者基层医疗条件所限一部分癌症患者则以胸腔积液为首发症状就诊，这些患者多为复制病例或者终末期患者。大量的恶性胸腔积液或者长期恶性积液患者多影响心肺功能，则能够进行全身化疗或者愿意进行化疗的则不多，除少部分同意化疗外很多家属或者患者本人都要求仅给予支持对症治疗。恶性胸腔积液是晚期恶性肿瘤的主要症状之一，严重影响患者生理功能和生活质量，尤其是在初治胸水过程中反复穿刺抽水，胸膜腔注入硬化剂，胸水难以完全排净，使得胸膜内反应性产生大量蛋白质和纤维碎片，从而形成高纤性的恶性胸腔积液。积液在胸膜腔内分隔包裹，使胸腔抽液困难，病程后期出现严重的限制性通气困难[2]。

为了及时减轻症状和改善心肺功能所有入组患者均采取胸腔积液患侧留置中心静脉导管，减少了反复穿刺的次数和感染的机会、间断排放积液可及时缓解病情和减轻痛苦，这对避免因恶性胸腔积液增加快而多易加重心肺功能是有利的。尿激酶能将纤溶酶原激活成纤溶酶，促进纤维蛋白溶解，经胸腔管注入尿激酶通过降解纤维蛋白和裂解纤维分隔达到降低胸腔积液黏稠性，清除胸膜粘连和间隔形成，保证积液引流通畅，增加积液引流量并使肺得以及时的重新复张从而相对延长生存期。国产紫杉醇注射液是（欣尔金）新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂。体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期。紫杉醇因其独特的作用广泛应用于乳腺癌、NSCLC和胃癌等多种肿瘤的全身化疗，并且疗效确切[3]。紫杉醇与DDP联合应用有叠加和协同作用，两药联合治疗NSCLC的有效率为25%～43%[4]。

本组资料显示：尿激酶联合TP方案化疗方案晚期NSCLC或者乳腺癌引起的恶性胸腔积液患者疗效较好。两组有效率分别为73.2%和83.3%，1年生存率分别为0%和45.9%，2年生存率分别为0%和33.3%，两组近期疗效无显著差异。两组的1、2年生存率比较有统计学意义，这与文献报道一致。胸腔积液消失的快，生活质量明显改善，生存期较长。不良反应主要为Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制、Ⅰ～Ⅱ级的胃肠道反应、出凝血时间轻度异常和感染，经支持对症治疗均能缓解。单纯的尿激酶胸腔内注射和持续的间断排放积液可以在相对较短时间内减轻症状和缓解病情，没有从抗肿瘤的角度进行有效化疗，不能抑制肿瘤细胞的扩散，因此生存期较短，病情的缓解时间也不会长久。

总之，我们认为恶性胸腔积液患者行患侧胸膜腔穿刺留置中心静脉导管并胸腔内注射尿激酶不管是否同时进行全身化疗对改善患者病情和减轻痛苦均有效，若在条件许可的情况下尽量化疗则患者可获得更大受益。胸膜腔穿刺留置中心静脉导管并胸腔内注射尿激酶在结核性胸腔积液患者应用较多而在恶性肿瘤引起的胸腔积液患者中应用相对较少有待积累更多的资料进行进一步探讨。

[1] 钱和生,郭兴来,金鑫,等.长春瑞滨治疗老年晚期非小细胞肺癌患者临床观察[J].山东医药,2009,49(8):100-101.

[2] 刘宇光,刘枫林,张媛,等.尿激酶在治疗高线性胸腔积液中的应用[J].中国社区医师:医学专业,2005,19(1):25-25.

[3] 陈俊,熊建萍,应学明,等.紫杉醇脂质体腔内给药治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床观察[J].临床肿瘤学杂志,2010,15(6):553-554.

[4] 刘联,王秀问,黎莉,等.含顺铂的三组联合化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照临床研究[J].癌症,2006,25(8):990-994.