中医药防治肝癌前病变机制的探讨*

2011-02-11杨先照叶永安

中国中医基础医学杂志 2011年8期

杨先照，江锋，叶永安

(北京中医药大学东直门医院，北京 100700)

原发性肝癌(以下简称肝癌)是临床上最常见的恶性肿瘤之一。目前，西医学尚无有效逆转或阻断肝癌前病变的药物或技术，而近年来国内外的多项研究表明，中医药可以从发生癌变的各个阶段及各个层面对肝癌前病变实施干预，显示出中医药对肝癌前病变有较好的防治作用。但中医药防治肝癌前病变的具体作用机制目前尚未十分明确，本文拟对此进行初步探讨。

1 抑制肝癌前病变细胞的增殖

肿瘤的形成是细胞不受控制的无限增殖过程。肝细胞由正常细胞经不典型增生到癌前病变，最终形成肝癌的过程中伴有基因表达的改变，这与机体癌基因的激活、抑癌基因的突变、丢失和功能失活以及各种细胞因子水平的改变密切相关。中医药可通过调节异常基因的表达及细胞因子的水平来抑制异常肝细胞生长、增殖。如钱妍等[1]研究提示，肝复健冲剂可能通过抑制c-myc、IGF-Ⅱ的表达，影响细胞周期进程，阻断肝细胞失控增殖及癌变，减少和延缓肝癌变的发生。朱梅菊等[2]研究表明，新制抗癌方可通过下调AFB染毒的HBV转基因小鼠肝组织PCNA、P21ras、NF-KB P65蛋白表达水平，从而显示出较明显的抗肝癌前病变作用。殷飞[3]等研究表明，清肝化瘀方药能降低MAPKs通路的活性，抑制细胞过度增殖，对大鼠肝癌前病变和癌变的发生有阻断作用。周小舟等[4]研究发现，抗癌方通过抑制癌前细胞增殖和可能部分依赖P53独立途径诱导P21表达，直接阻止和延缓肝癌前病变的形成和发展，具有阻止肝癌变和肝癌形成的作用。王奕等[5]研究表明，人参鳖甲煎丸预防肝组织癌变的机理可能是诱导肝细胞表达TGF-βⅡR，从而抑制异型肝细胞增殖。贾旭东等[6]研究得出茶多酚和茶色素显著抑制细胞周期素D1、Cdk4和PCNA表达，诱导P21、WAF1/CIP1和GADD45蛋白表达，认为茶多酚和茶色素通过调节细胞周期调节因子而诱导细胞周期阻滞，抑制细胞过度增殖。邹菁等[7]研究发现，补肾方可抑制大鼠诱癌过程中肝细胞的增殖活性和P53的突变，从而延缓肝癌的形成。

2 促肝癌前病变细胞的凋亡

许多研究表明，凋亡因子作用的减弱和抗凋亡因子作用的增强是肝癌的重要发病机制之一。中医药可通过对体内凋亡相关因子的调节作用，促进肝癌前细胞的凋亡，进而逆转或阻断肝癌前病变的发生。如杨早等[8]实验表明，番荔枝总提取物组 bax免疫组化表达较多，bcl-2免疫组化表达较少，番荔枝总提取物能抑制癌前病变，延缓大鼠肝癌的发展。谢晶日等[9]研究表明，益气活血化瘀法通过促进肝脏组织Caspase-3的表达，从而对减缓大鼠肝癌的形成有一定作用。李向利等[10]研究表明，槲芪散及其君药槲寄生能够改善肝细胞线粒体的形态和功能，降低 Omi/HtrA2总量的表达，并且促使 Omi/HtrA2从线粒体释放，诱导肝癌细胞的凋亡。

3 促进肝癌前病变细胞的分化

肝癌细胞绝大多数为分化异常的细胞，表现为未分化或低分化细胞。通过促进肝癌前病灶细胞继续分化，使其转变为成熟的或接近成熟的正常细胞，从而可达到延缓或逆转肝癌前病变的目的。如杨志云等[11]研究表明，清肝化瘀方药可有效阻断肝癌前病变，其作用机制可能与诱导卵圆细胞向肝细胞方向分化有关。在离体实验中，杨志云等[12]发现肝癌前病变模型组血清可能具有诱导WBF2344细胞向肝癌细胞方向分化的作用，苦参碱含药血清可逆转此作用，以上作用与调节 Notch1表达关系密切。高金昙等[13]研究表明，苦参碱具有诱导肝癌前病变中卵圆细胞向成熟肝细胞发育分化的作用。刘振国等[14]研究表明，柴胡皂苷d治疗组与肝癌模型组相比，血清各项肝功指标水平明显下降，肝脏病理组织学镜下观察，癌细胞分化程度高，异型性低，对大鼠实验性肝癌形成具有一定的防治作用。

4 抗氧化损伤

现代自由基生物医学理论已证实，在肝癌的启动、促进和形成发展的3个阶段中，均有自由基的产生和参与。自由基能氧化细胞膜上脂质成分、组织或酶中的蛋白质以及糖类和 DNA，导致过氧化损伤，这在肝癌的发生发展中起着重要的作用。中医药治疗通过抗氧化损伤作用对肝癌前病变具有一定延缓或阻断作用。如王学江等[15]通过实验研究发现，调肝颗粒剂能明显抑制肝癌前病变过程中产生的MDA，并对羟自由基具有良好的消除作用，与此同时提高肝组织及血浆中SOD、GSH-Px活力，提示调肝颗粒剂通过抗氧化来干预、阻断肝癌前病变。张学武等[16]研究得出珍珠梅提取物能显著降低癌前病变大鼠肝脏GST-P的表达，升高血清、肝匀浆、肝线粒体 SOD、GSH-Px的活性，降低 MDA的含量，珍珠梅提取物对大鼠肝脏癌变有抑制作用。钟正贤等[17]研究表明，显齿蛇葡萄叶水提物及总黄酮在大鼠肝脏化学致癌初期对血清和肝脏中 SOD、GSHPx、GST、CAT的活性有明显回升作用，降低 MDA含量，并能抑制癌前病变标志物 γ-GT活性表达。同时该课题组[18]还发现，双氢杨梅素亦具有抗氧化和抑制癌前病变标志物的作用。汪霞等[19]实验证实，草苁蓉环烯醚萜(IGBR)降低肝癌前病变大鼠血清γ-GT、GST、ALT、AST 活性，升高血清 SOD、CAT、GSH-Px活性和降低MDA水平;同时，IGBR增高血清NO水平，提示IGBR具有明显的抗致癌作用，其作用机制可能是通过增高抗氧化活性来实现的。

5 免疫调节

现代免疫学认为，免疫作用是识别和排除异物以维持机体的生理平衡。大量的相关研究表明，中药及其复方能促进淋巴细胞增殖、转化、分化及活化，同时能够促进多种细胞分泌细胞因子，进而促进免疫活性细胞的生长、分化及活化，发挥免疫监视效应。促进和调节细胞免疫和体液免疫，可防治肝癌的发生。如肖文华等[20]认为，维甲酸可能通过增强NK细胞活性，改善机体的免疫监视功能，对防止细胞恶变起关键作用。官阳等[21]研究表明，有提高机体免疫机能功效的贞芪扶正胶囊，有预防或延缓肝癌发生的作用。

中医药防治肝癌前病变的机制研究涉及面广，内容复杂。近年来，以中医药理论为指导，以临床实践为基础，中医药防治肝癌前病变从整体到细胞及分子水平进行了多层次的深入研究，目前仍处在初步阶段，仍需解决以下问题:①肝癌前病变的诊断标准不统一、病理机制未明确。目前国内外对肝癌前病变仍未有统一的诊断标准，对肝癌前病变的界定仍较模糊，使得相关的临床及实验研究的评价较为困难。目前学术界对肝癌前病变有着诸多的机制和假说，但对其病理机制仍未认识完全，使得中医药对其的作用靶点不明，较难深入研究其作用机制;②中医药本身的复杂性。中药成分复杂，作用功效多，且临床使用的多为复方，其疗效多是通过对机体的整体作用而起效，其作用靶点多、层次复杂，较难明确其起效的作用环节。正是因为肝癌前病变及中医药本身的复杂性及不明确性，使得中医药防治肝癌前病变的机制难明。但随着现代生物工程技术的进步，基因组学、蛋白组学等研究方法和技术的深入开展，中医药干预肝癌前病变机制研究或将取得突破性进展，从而为中医药防治肝癌前病变的临床与实验研究提供理论支持。

[1]钱妍，金岩，李媛，等.肝复健冲剂抑制二乙基亚硝胺诱导大鼠肝癌形成的机制[J].浙江中医学院学报，2003，27(2):56-58.

[2]朱梅菊，张红，郭振球.新制抗癌方对AFB1染毒的 HBV转基因小鼠肝癌前病变组织PCNA、P21ras和NF-KB P65表达的影响[J].中国中医基础医学杂志，2004，10(7):58-61.

[3]殷飞，姚树坤，吴新满.清肝化瘀方药、苦参素对大鼠肝癌形成过程中ERK蛋白的影响[J].中国中医基础医学杂志，2006，12(4):270-275.

[4]周小舟，邱光清，贺劲松，等.抗癌方阻止大鼠肝癌前病灶生长及肝癌形成的研究[J].中西医结合肝病杂志，2007，17(2):92-93.

[5]王奕，季光，王育群，等.二甲基亚硝胺致大鼠肝癌前病变TGF-βⅡR的表达及中药的调节[J].浙江中西医结合杂志，2001，11(1):23-24.

[6]贾旭东，韩驰，陈君石.茶多酚与茶色素对大鼠肝癌前病变组织细胞周期调节因子的影响[J].中华预防医学杂志，2002，36(4):225-228.

[7]邹菁，陈建杰.补肾方对大鼠肝癌 PCNA、P53蛋白的影响[J].浙江中西医结合杂志，2005，15(4):205-207.

[8]杨早，章永红，彭海燕，等.番荔枝总提取物对二乙基亚硝胺诱发大鼠肝脏癌前病变的影响[J].上海中医药杂志，2006，40(5):54-57.

[9]谢晶日，梁国英，李明，等.益气活血化瘀法对大鼠肝癌过程中Caspase-3及组织学影响的研究[J].中医药信息，2009，26(1):68-69.

[10]李向利，丰平，钱英，等.槲芪散及其君药槲寄生对大鼠肝癌前病变组织中促凋亡因子 Omi/HtrA2表达的影响[J].中西医结合肝病杂志，2008，18(4):229-231.

[11]杨志云，姚树坤，殷飞，等.清肝化瘀方药对大鼠肝癌前病变中卵圆细胞表型的影响[J].中华现代外科学杂志，2006，18(6):450-454.

[12]杨志云，姚树坤，殷飞.苦参碱含药血清对大鼠肝干细胞的影响[J].中华实验和临床感染病杂志，2008，2(2):26-29.