新型隐球菌性脑膜炎30例临床分析

陈 莹,郑 峥

新型隐球菌性脑膜炎30例临床分析

陈 莹,郑 峥

新型隐球菌性脑膜炎(cryptococcal neoformans mcningitis,CNM)是由新型隐球菌感染脑膜所致的中枢神经系统的亚急性或慢性炎性疾病。新型隐球菌为条件致病菌,鸽粪被认为是最重要传染源。吸入空气中隐球菌孢子为主要感染途径。本病临床表现常不典型,治疗用药副作用大,治疗周期长,病死率高。为增加本病的治疗经验,现对30例CNM 患者的临床特点、治疗分析报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 2004-2010年福建省立医院确诊的新型隐球菌性脑膜炎住院患者30例,其中男性22例,女性 8例,年龄 15～70岁,平均 39.28岁。入院时发病4～100d,平均40.25d。其中有鸽子及鸟类接触史者10例,合并类风湿性关节炎、红斑狼疮、Ⅱ型糖尿病、艾滋病和肾病综合征各2例,梅毒、肺癌、陈旧性肺结核、慢性乙型肝炎、艾狄森氏病和甲亢各1例。以上患者大多长期服用激素。

1.2 临床表现 急性起病4例,亚急性起病18例,慢性起病8例。29例均以头痛为首发症状,其中21例伴有发热,体温(37.5℃～39℃);1例以头晕为首发症状。伴有精神异常2例,意识障碍9例,抽搐3例。所有病例均存在脑膜刺激征,视乳头水肿25例,颅神经受累(复视、听力障碍)4例、偏瘫2例。

1.3 初次脑脊液(CSF)检查 ①压力:压力正常者2例;压力偏低者1例;压力升高者27例,其中＞300mmH2O者24例。②常规:外观多为无色透明,微黄混浊者5例;白细胞计数正常者2例,升高者28例,平均(80.12±20.21)×106/L,分类以单核细胞为主者28例。③生化检查:糖定量正常2例,降低28例,0.1～3.1mmol/L,平均 1.87 mmol/L;氯化物定量正常10例,降低20例,90～120 mmol/L,平均115.05 mmol/L;蛋白定量正常9例,升高21例,0.2～2.8g/L,平均1.1g/L。④隐球菌检查:24例涂片墨汁染色阳性,30例MGG染色均阳性,隐球菌培养阳性12例。

1.4 CT或MRI检查 30例患者均行头颅CT检查,脑积水15例、额叶、基底节区出现片状低密度灶共4例;13例行头颅骨MRI检查,6例出现脑膜强化,额叶、颞叶、小脑、基底节区出现脱髓鞘病灶共8例。

1.5 药物治疗 对症治疗:予甘露醇、速尿、白蛋白脱水降颅压。抗真菌治疗:24例以两性霉素B(AMB)或脂质体+5-氟胞嘧啶(5-Fu)联合治疗,AMB从1mg开始渐增至0.7-1mg(kg◦d),避光缓慢静滴,5-Fu100mg(kg◦d),待脑脊液隐球菌涂片阴性后改用氟康唑口服,疗程12 w～1年,累积AMB用量750mg～6 118mg。其余6例住院时间＜4d,用药量少。

1.6 鞘内注射 AMB鞘内注射者11例,0.1mg/次起,最大剂量1mg/次,每w 1-2次,稀释后缓慢鞘内注射,累积最大剂量44mg。

1.7 脑室外引流及脑室内注射 9例严重脑积水患者出现意识障碍,其中8例行脑室外引流术,持续1～2w后拔除引流管,意识障碍得以缓解;其中4例再次因颅高压予植入Ommaya囊,持续引流,植入时间1～5个月。2例患者行脑室内注射,以AMB 0.1mg稀释后缓慢脑室内注射;1例即刻出现寒战、高热;1例间断注射3次,无不良反应,隐球菌计数由90×106/L减至＜1×106/L。1例未行外引流患者死于脑疝。

2 治疗效果

2.1 疗效判定标准 治愈:临床症状体征消失,CSF常规,生化正常,墨汁染色及培养连续3次阴性;好转:临床症状好转,隐球菌计数明显减少,CSF涂片及培养时有时无;恶化:临床症状加重,隐球菌计数增加。疗效:治愈13例,好转11例,死亡1例,自动出院3例,因艾滋病转院治疗2例。

2.2 药物不良反应 应用AMB(或脂质体)过程中出现畏冷、寒战、发热者28例,肝功能损害(ALT、AST升高)者15例,低钾血症14例,白细胞减少8例。

3 讨 论

新型隐球菌性脑膜炎是中枢神经系统常见的真菌感染。隐球菌广泛分布于自然界中,可存在于鸽粪和其他鸟类粪便中。鸽子和某些鸟类可为该菌的中间宿主,鸽子饲养者患隐球菌感染通常较一般人群高出几倍。本组病例中有10例有鸽子及鸟类接触史,占30.33%,病史调查中应注意此项。新型隐球菌性脑膜炎常继发于AIDS,免疫缺陷病,长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂、癌症化疗后,但仍半数感染者并无基础病且无免疫缺陷证据,其原因不详[1]。本组中合并基础病者16例,占53.33%。与文献报道相符。无基础疾病患者出现颅内感染症状也需警惕本病,尤其有鸽子及鸟类接触史者。

新型隐球菌性脑膜炎多隐袭起病,临床表现、影像学常无特异表现,确诊依靠CSF病原体检测。病原检测包含染色诊断、真菌培养、免疫学诊断、基因方法诊断,其中染色诊断最为实用。墨汁染色操作简便,适合基层应用,脑脊液离心沉淀后墨汁染色阳性率可达85%[2]。MGG染色染色后细胞形态保持完整,阳性率可达94%[3]。本组病例中首次脑脊液墨汁染色阳性24例,达80.00%,MGG染色阳性30例,达100%。如有条件行MGG染色,可提高诊断率。

CNM治疗主要为抗真菌治疗。常用的抗真菌药物主要有以下四类:多烯类,包括两性霉素B、两性霉素B脂质体;吡咯类及其衍生物,包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、普沙康唑、拉夫康唑等;核苷类似物,包括氟胞嘧啶;丙烯胺类,包括特比萘芬。治疗原则主张分期联合治疗:初期治疗,应用AMB与5-Fu或三唑类抗真菌剂合用,尽快使脑脊液新生隐球菌转阴,之后口服三唑类抗真菌剂维持治疗以防复发。非人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者经典治疗方法为[4]:AMB[0.7mg(kg◦d)]、加 5-Fu[100mg(kg◦d)],经两周的诱导期治疗,再予氟康唑(400mg/d)、至少维持10w的巩固期治疗。诱导治疗2w后行脑脊液培养未转阴者,需延长诱导期治疗,然后以氟康唑巩固治疗6～12w。对于不能耐受氟康唑的病人,以伊曲康唑(200mg,2次 /d)替代。免疫功能低下者,采用上述治疗仍有 15%～20%病例无效,需延长治疗时间,诱导期可用AMB[0.7～1mg(kg◦d)],加5-Fu[100mg(kg◦d)],6～10w,巩固期采用氟康唑(400～800mg/d)至少持续8～10w[5]。维持期予氟康唑(200mg/d)治疗6～12个月,接受氟康唑治疗却反复发作或不能耐受的患者可选择注射AMB[1mg(kg◦d),1～3次/w]。本组病例中28例均为非HIV感染患者,其中14例有基础病。13例治愈患者中2例于3 w时隐球菌涂片转阴,AMB总量750mg,余11例隐球菌转阴时间为8～20w,AMB总量2240～6 118 mg。作者体会临床上多数患者诱导期需超过2 w,AMB总量需达2 000 mg以上。

新型隐球菌性脑膜炎患者常因颅高压而致命,在常规脱水药物治疗无效时,脑室外引流术成为防止脑疝的重要手段。传统脑室外引流术置管时间短,且易合并感染,近年来Ommaya贮液囊的应用为持续脑室外引流提供了新手段,提高了疗效,国内已有文献报道[6]。本组病例中8例行脑室外引流术,其中4例应用Ommaya贮液囊,持续引流最长达5个月,为抗真菌药物治疗赢得了时间。

因AMB对血脑屏障的通透性差,鞘内注射成为提高脑脊液AMB浓度的重要手段。鞘内注射AMB0.15mg,脑脊液中AMB浓度可达1mg/L,即有效的抗真菌药物浓度。本组病例中予AMB鞘内注射者11例,均达到痊愈。但鞘内注射AMB可导致局部炎症反应(如粘连性蛛网膜炎,可逆性脊髓损伤)国外很少应用。本组11例中8例出现排尿困难,1例出现双下肢截瘫,停止鞘注后逐步恢复。欧洲MEKEK指南建议行小脑延髓池穿刺或皮下植存储囊连接导管入脑室内注射,AMB起始剂量0.05mg/次,可渐加至最大量0.5mg/次,每w≤3次[7]。本组2例行脑室内注射,1例即刻出现寒战、高热,可能与初始注射量0.1mg有关,有待进一步探讨。

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1002-2694(2011)08-0767-02

福建医科大学省立临床医学院 福建省立医院神经内科,福州 350001;Email:cyzmzxy@sina.cn

2011-02-06;

2011-03-16