中药有效成分抗肺纤维化的研究进展

张昦昉 戴 岳

中国药科大学中药药理教研室，江苏 南京 210009

肺纤维化 (polmonary fibrosis，PF)是多种间质性肺疾病的共同结局，以细胞外基质的过度沉积为特征，临床主要表现为肺功能损害和呼吸衰竭。随着人们对PF发病机理的认识，抗PF药物的研究也逐步增多，目前主要有糖皮质激素、抗氧化剂、N－乙酰半胱氨酸、免疫抑制剂硫唑嘌呤和环磷酰胺以及细胞因子等。但临床研究表明，上述药物的治疗效果大多不够理想，且不良反应较多、易诱发耐受［1］。中药长期服用较为安全，并具有多靶点、多途径的作用特点，本文针对近年来中药有效成分抑制PF的研究进展进行综述。

1 黄酮类

1.1 鸢尾黄素

鸢尾黄素 (tectorigenin)主要来源于鸢尾科植物鸢尾(Iris tectorum Maxim)的根茎，具有抗炎、抑制前列腺癌细胞增殖、促进肺成纤维细胞凋亡等活性。鸢尾黄素对博莱霉素造模的PF大鼠的作用如下:(1)显著抑制模型大鼠肺成纤维细胞的增殖，但对正常大鼠肺成纤维细胞没有影响;(2)提高模型大鼠肺成纤维细胞miRNA－338*的表达，下调溶血磷脂酸受体－1(LPA1)的表达，可能对PF的形成具有抑制作用［2］。

1.2 槲皮素

槲皮素 (quercetin)来源于金丝桃科植物红旱莲 (Hypericum ascyron L.)的全草以及夹竹桃科植物红麻 (Apocynum lancifolium Rus.)的叶等，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗纤维化等作用。在博莱霉素诱导的PF豚鼠，槲皮素可显著提高其生存率，通过抗炎和抗氧化作用等抑制PF［3］。在博莱霉素诱导的PF大鼠，槲皮素可抑制其肺组织炎细胞浸润以及细胞因子 (TNF－α，IL－1β，IL－6，TGF－β1)表达，降低胶原沉积，减轻PF的程度［4］。

1.3 黄芩苷

黄芩苷 (baicalin)主要来源于唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的根，可以减轻博莱霉素致大鼠PF程度，其机制可能是下调肺结缔组织生长因子(CTGF)的高表达［5］，抑制I型胶原异常合成以及肺间质肌成纤维细胞的过度增殖［6］。

1.4 灯盏花素

灯盏花素 (breviscapine)是菊科植物短葶飞蓬 (Erigron breliscapus(Vant.)Hand.－Mazz.)的主要成分。灯盏花素可以抑制博莱霉素诱导的大鼠PF，降低肺组织中羟脯氨酸、I型胶原和粘连蛋白的含量，其作用机制可能是:(1)抑制氧化应激反应;(2)降低肺组织细胞的凋亡率，并下调 Fas/Fasl表达;(3)降低 TGF － β1 的表达［7－9］。

1.5 葛根素

葛根素 (puerarin)主要来源于豆科植物野葛 (Pueraria lobata(Willd.)Ohwi)的根。在博莱霉素诱导大鼠PF模型中，葛根素可以抑制肺组织炎症，降低TGF－β1 mRNA和I型胶原蛋白表达，呈现抗纤维化作用［10］。

2 酚类

2.1 姜黄素

姜黄素 (curcumin)主要来源于姜科植物郁金 (Curcuma aromatica Salisb.)的块根和姜黄 (C.longa L.)的根茎，具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、延缓或阻止肝、肾、肺纤维化等作用。姜黄素可以减轻博莱霉素诱导的PF大鼠肺组织炎症和纤维化程度，其作用机制可能是:(1)减轻自由基对肺组织的氧化损伤;(2)抑制肺组织中细胞因子(TNF－α、IL－1β)的表达，减少炎细胞浸润;(3)抑制肺成纤维细胞增殖，并诱导其凋亡;(4)抑制肺组织中TGF－β1表达，降低PF大鼠血清中III、IV型胶原、层粘连蛋白及透明质酸含量，降低细胞外基质沉积［11］。

2.2 表没食子儿茶素没食子酸酯

表没食子儿茶素没食子酸酯 ((－)－epigallocatechin－3－gallate，EGCG)是绿茶提取物茶多酚的主要成分，具有抗氧化、抗菌、抗血栓等活性。在博莱霉素致大鼠PF模型中，EGCG可以抗氧化，抑制大鼠肺组织中的胶原沉积、降低肺系数，减轻肺部病理损害［12，13］。

2.3 阿魏酸

阿魏酸 (ferulic acid)来源于伞形科植物阿魏 (Ferula assafoetida L.)、当归 (Angelica sinensis(Oliv.)Diels)和川芎 (Ligusticum chuanxiong Hort.)的根和根茎等。阿魏酸钠可有效减轻博莱霉素致PF大鼠肺组织的炎症和纤维化程度，其机制可能是通过抑制 TGF－β1、TGF－βR II和Smad4 mRNA的表达，干扰TGF－β1/Smad4信号通路对靶基因的激活，降低细胞外基质沉积［14，15］。

2.4 白藜芦醇

白藜芦醇 (resveratrol)主要来源于蓼科植物虎杖 (Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.)的根茎，广泛存在于活血化瘀类中药中，具有抗肿瘤及抗增生性疾病等多种作用。白藜芦醇可明显改善博莱霉素致PF小鼠肺泡炎症和纤维化程度，显著降低肺组织中羟脯氨酸和MDA含量，提高肺组织 SOD 活力［16］。

3 生物碱

3.1 甲基莲心碱

甲基莲心碱 (neferine)来源于睡莲科植物莲 (Nelumbo nucifera Gaertn)成熟种子的胚芽，属于异喹啉类生物碱，具有扩血管、抗心律失常、抗血小板聚集、抗氧化等作用。甲基莲心碱可以抑制博莱霉素引起的小鼠PF，其机制可能是:(1)抑制肺组织中氧化应激反应;(2)抑制血浆和肺组织中TNF－α、IL－6、内皮缩血管肽等促炎因子表达;(3)抑制巨噬细胞高表达核因子κB(NF－κB)和TGF － β1［17］。

3.2 川芎嗪

川芎嗪 (tetramethylpyrazine)主要来源于伞形科植物川芎 (L.chuanxiong Hort.)的根茎。川芎嗪可抑制博莱霉素所致大鼠PF，降低肺组织中I、III型胶原表达，抑制细胞外基质沉积，其机制可能是降低肺组织中CTGF的表达［18，19］。

4 其他

4.1 甘草甜素

甘草甜素主要来源于豆科植物甘草 (Glycyrrhiza uralensis Fisch.)、胀果甘草 (G.inflata Bat.)和光果甘草 (G.glabra L.)的根及根茎，具有抗炎、免疫调节和抗氧化等作用。在博莱霉素致大鼠PF模型中，甘草甜素可以减轻肺组织炎症和纤维化程度，降低肺组织羟脯氨酸含量，抑制MCP－1 mRNA表达［20］。甘草酸二铵可以下调肺组织TGF－β1、IL－4表达，上调IFN－γ表达，减轻PF程度［21］。

4.2 大黄素

大黄素 (emodin)来源于蓼科植物掌叶大黄 (Rheum palmatum L.)、唐古特大黄 (R.tanguticum Maxim.ex Balf.)及药用大黄 (R.officinale Baill.)的根及根茎，具有抑制细胞增殖、抗炎、抗纤维化、免疫调节等活性。在博莱霉素致大鼠PF模型中，大黄素可以降低肺组织羟脯氨酸含量［22］，其机制可能是抑制 TGF－β1、Smad3的表达，同时增加 Smad7 表达［23］。

4.3 二丙烯基一硫化物

二丙烯基一硫化物 (diallylsul?de，DAS)来源于百合科植物生蒜 (Allium sativum L.)的鳞茎，具有抗氧化、抗炎、抗菌、抗癌等作用。DAS对博莱霉素致PF大鼠具有治疗作用，其作用机制可能是1)降低肺组织氧化应激反应，下调炎症因子 (TNF－α、IL－1β)水平;2)抑制肺组织iNOS和 NF－κB 蛋白表达［24］。

结语

PF的发生机制十分复杂，是一种多因素、多环节、多途径相互作用的缓慢渐进过程。中药治疗PF，具有多靶点、长期用药较为安全的优势。但有关中药治疗PF的实验研究还不够深入，采用的动物模型较为单一，大多数以博莱霉素造模，说明的问题比较局限。此外，对中药及其有效成分作用机制的了解还较为肤浅。在今后的研究中，应依据PF的病因病机，在多种模型评价中药对PF的改善作用，并在细胞和分子水平深入探究其作用靶点和信号传导通路。

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