2型糖尿病认知功能损害的相关因素及发病机制

朱向阳，王亮亮，周永，董政协

近年来，随着糖尿病发病人数的逐年增多，糖尿病导致的认知功能障碍日益受到人们的关注。有学者认为，糖尿病认知功能损害是正常认知与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的中间环节，尤其是遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment,AMCI)有可能是AD的过渡状态[1]。Luchsinger等研究表明，糖尿病是所有类型MCI包括AMCI的危险因素[2]。2型糖尿病已成为认知功能损害的独立危险因素[3]。一般认为，糖尿病认知障碍是由糖尿病脑病引起，后者通常继发于糖代谢的急性和慢性紊乱及血管改变。2型糖尿病认知功能损害患者主要表现在学习、注意力、结构功能、整体智能状况、词语记忆、视空间记忆、词语流畅度、精神运动速度及抽象分析能力等方面异常[4]，而且在词语记忆或复杂信息处理功能方面具有较突出影响。研究发现，与同年龄对照组相比，糖尿病患者的脑组织明显萎缩、脑室增大；MRI显示糖尿病患者海马及杏仁核萎缩，且此萎缩与脑血管病变无关[5]。

1 糖尿病认知功能改变的相关因素

1.1 年龄 多数研究表明，糖尿病患者认知功能损害程度与年龄明显相关。Yaffe等认为，糖尿病脑病的发生与老化有着十分密切的内在联系，如氧化应激反应、糖基化终末产物的沉积、血管结构功能改变等均存在于脑老化的过程中[6]。Yeung等发现，高龄老年患者认知功能损害较低龄老年患者明显[7]。

1.2 受教育程度 Bruce等发现，受教育程度越高，认知障碍的发生率越低，推测可能与教育增加“认知储备”有关[8]。

1.3 糖尿病病程 Logroscino等发现，2型糖尿病患者基线认知障碍和认知功能减退程度与糖尿病病程呈正相关，病程15年以上的2型糖尿病患者发生认知障碍的危险性显著增加[9]。卢正红等也发现，随着糖尿病病程的延长，2型糖尿病患者在图片记忆及图形辨别能力等方面均有不同程度的减退[10]。

1.4 血糖水平

1.4.1 高血糖 血糖增高是早期认知障碍的独立危险因素。慢性高血糖使糖尿病患者发生微血管并发症如视网膜病、肾病和神经病变的危险性增加，而出现微血管或大血管并发症的糖尿病患者可以表现出显著的神经功能异常。Seaquist等发现，患者在推理和复杂心理活动的认知测试任务中的表现与血糖控制水平呈负相关；血糖的急速上升与2型糖尿病患者记忆力下降相关[11]。Mogi等认为，认知功能测试表现与糖化血红蛋白(HbA1c)正相关[12]。HbA1c是一个血糖控制指标，表明高血糖可以造成认知功能损害。Ryan等也证实，通过使用降糖药物控制2型糖尿病患者的代谢紊乱，可提高患者工作记忆，改善认知功能[13]，间接反映了高血糖对认知功能的损害。

1.4.2 低血糖 大脑完全依赖血液中的葡萄糖来供应能量，一些脑区对血糖的浓度变化非常敏感，尤其是海马。持续严重的低血糖可导致低血糖昏迷。Seidl等认为，低血糖可以影响视听觉信息加工及一般认知能力[14]。Fujioka等通过头颅CT和MRI研究显示，患者在持续严重的低血糖之后将发生显著的认知功能损伤，而且影响大脑多个区域，如基底神经节、海马、颞区中部等；多次发作的短暂性低血糖对大脑有蓄积损害作用，并可诱发亚临床的认知改变[15]。

1.4.3 血糖波动 Azuma等研究证实，反复的餐后血糖波动会加剧单核细胞黏附到主动脉血管内皮，比持续性高血糖更严重；控制血糖波动可有效地抑制单核细胞的黏附[16]。卢正红等也发现，血糖波动不仅损害即刻记忆、延时记忆和线索记忆，还可造成注意力的明显减退[17]。

1.5 胰岛素水平

1.5.1 胰岛素不足 胰岛素分泌相对或绝对不足是糖尿病发生的原因。现已发现在脑内广泛分布胰岛素受体，如在下丘脑、海马、嗅球及与认知功能密切相关的皮层，胰岛素受体蛋白表达丰富[18]。胰岛素经中介受体激活运送系统通过血脑屏障进入大脑，胰岛素缺乏可引起超微结构改变，从而造成严重的学习和记忆损伤[19]。胰岛素受体在大脑内的浓度随年龄增加而下降，对运送系统的激活也随之下降，进而导致循环系统胰岛素水平增高及中枢神经系统胰岛素含量减少；而胰岛素治疗能提高胰岛素水平，改善认知功能[20]。

1.5.2 胰岛素抵抗 Peila等发现，具有胰岛素抵抗的慢性高胰岛素血症患者，以及空腹及餐后血胰岛素水平增高的正常人，其认知功能减退甚至痴呆发生的危险性均显著增高[21]。Geroldi等认为，在普通人群中，高胰岛素血症与认知功能障碍和痴呆的发生有关[22]。血胰岛素敏感性与认知功能测试评分呈负相关，也说明胰岛素抵抗影响认知功能。

1.6 高血压 目前研究表明，糖尿病和高血压均是认知功能损害的独立危险因素，且都基于胰岛素抵抗，两者常伴发。糖尿病和高血压均可损伤认知，如两者并存则损伤更为严重。Kuo等的研究支持这一观点[23]。Bruce等认为，老年2型糖尿病人群痴呆的高发与高血压有关[24]。

1.7 脑白质病变 Van Harten等研究证明，老年糖尿病患者的影像学检查常会发现有缺血性脑损害，如腔隙性脑梗死、脑白质病变和脑室旁病灶[25]。Verdelho等认为，脑白质病变的严重程度和糖尿病是最初无残疾老人认知能力下降的独立危险因素[26]。

1.8 胆固醇水平 中年时期血清胆固醇升高(≥6.5 mmol/L)是MCI的重要危险因素之一，这提示脂代谢异常所致的脑动脉硬化是MCI的危险因素[27]。

1.9 微量白蛋白尿 微量白蛋白尿是认知能力下降的危险因素，而抑制肾素-血管紧张素系统的药物，如血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)等对认知有保护作用[10]。卢正红等认为，2型糖尿病早期在出现微量白蛋白尿时即已有认知功能的改变[28]。

1.10 抑郁症 目前已有充分证据显示，抑郁本身就会影响患者的认知功能[29]；而2型糖尿病患者中抑郁的发生率显著升高[30]。因此2型糖尿病伴发抑郁可能是糖尿病患者认知功能下降的一个危险因素。

2 糖尿病认知功能改变的可能机制

目前对糖尿病认知功能障碍的发病机制尚不完全清楚，可能包括高血糖对血管的损害、代谢异常、神经元钙稳态与神经递质变化及炎症反应等。

2.1 血管因素 慢性高血糖主要通过损伤血管内皮、血脑屏障，高凝状态及自由基对脑血管的损害引起的大血管及微血管病变。脑血流量的降低可以导致脑功能抑制，使大脑对信息的认识、加工、整合等过程发生障碍，导致认知反应和处理能力下降。

2.1.1 血管内皮损害 糖尿病患者体内过高的糖基化终末产物(AGEs)可损伤脑血管内皮功能，导致脑动脉粥样硬化；如果并发高脂血症，脑动脉硬化更加严重，极易造成多发性、出血性或局灶性脑梗死。Messier等认为，脑血管病变引起的多发性脑梗死和缺血性脑白质损伤是2型糖尿病患者发生血管性痴呆的主要原因[31]。

2.1.2 血脑屏障损害 高血糖可使大脑的毛细血管增殖，引起血脑屏障通透性增高[32]。血脑屏障功能损害后，更多的炎性因子和抗体通过血脑屏障，攻击脑细胞，导致认知功能下降。

2.1.3 高凝状态 高血糖通过促进血小板活化，使血小板聚集功能增强；通过红细胞膜脂化及蛋白糖化，使红细胞变形能力下降，聚集能力过强，造成血黏度升高，引起血流淤滞缓慢，从而导致血液流变学异常；通过抑制纤溶酶原活化，导致纤溶系统活性异常。高凝状态是造成糖尿病大血管及微血管病变的重要因素。

2.1.4 自由基产生过多 自由基是人体新陈代谢产物之一，具有氧化与还原双重功能。正常情况下，自由基不断被抗氧化酶系统(如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等)清除。高血糖状态可使自由基的产生增多及清除率降低。异常增多的自由基破坏细胞DNA及RNA的结构与功能，影响细胞的正常代谢；还可以使低密度脂蛋白中的多价不饱和脂肪酸发生过氧化反应，血中的单核细胞吞噬氧化修饰低密度脂蛋白后变成泡沫细胞，继而诱导动脉粥样硬化的形成。

2.2 代谢异常 血管损伤并非糖尿病患者认知障碍发生的首要条件。糖尿病早期在未出现明显微血管病变时，已存在轻度认知功能障碍，这可能与高血糖状态直接造成脑神经元损害有关。

醛糖还原酶的作用是将葡萄糖转化为山梨醇，后者又被山梨醇脱氢酶转化为果糖，这一途径称为山梨醇通路或多元醇旁路。糖尿病时醛糖还原酶活性明显增强，可超过正常的4倍以上，使山梨醇通路激活。过多山梨醇的积聚可引起细胞内高渗及水肿状态，继而损害细胞的结构与功能，导致不可逆的病理变化和功能紊乱，最终造成神经细胞损伤甚至凋亡[33]。神经组织山梨醇积聚后尚可导致肌醇大量丢失，而肌醇为传递神经信息的重要介质，被视为第二信使，因此，肌醇的缺乏必然导致神经功能障碍。

2.3 神经元钙稳态 神经元钙稳态与G蛋白介导的Ca2+通道兴奋性有关。糖尿病时G蛋白活性下降，Ca2+通道兴奋性增强，G蛋白对Ca2+通道的调节作用减低。Ca2+-Mg2+-ATP酶是细胞内Ca2+浓度的重要调节剂，糖尿病出现神经病变时，Ca2+-Mg2+-ATP酶活性显著异常，Ca2+内流激活磷脂酶，阻断线粒体电子信号传递并释放自由基。在Ca2+超负荷和大量自由基产生的情况下，线粒体膜内外的结合点形成了线粒体通透性转运(MPT)孔，使线粒体底物蛋白如细胞色素C和凋亡诱导因子(AIF)进入细胞液，激活caspases，造成神经元DNA断裂和细胞凋亡；MPT可以阻断ATP合成，增加ATP的水解；caspases可以激活ADP、多聚ADP核糖聚合酶(PARP)，过量的PARP进一步消耗ATP，导致细胞死亡[34]。

2.4 神经递质变化 高血糖可造成心脏、肾脏、眼底、周围神经的损害，也可直接造成脑神经元损害并影响某些神经递质的表达，从而导致脑结构破坏及脑功能的改变。糖尿病可引起许多神经递质的异常，其中与认知有关的最重要的递质是乙酰胆碱。糖尿病大鼠杏仁核、丘脑、海马等部位乙酰胆碱酯酶活性增强，胆碱能系统的酶活性下降，乙酰胆碱合成和释放减少；并发现多巴胺受体数目增加，提示多巴胺能神经传递降低也与糖尿病认知障碍有关。此外，神经肽Y、P物质、脑啡肽、生长抑素和血管活性肠肽等神经递质亦会影响行为、情绪、食欲和疼痛感受，可能与糖尿病认知障碍的发生有关。

2.5 炎症反应 Suzuki等研究表明，糖尿病认知功能损害患者血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素6水平较高，且与认知损害程度存在相关性，肿瘤坏死因子-α水平高的患者，韦氏成人智力量表和简易精神状态检查量表评分均较低[35]。Engelhart等也证实，白细胞介素6的过度表达可加速神经细胞凋亡，并使学习能力下降[36]。

总之，糖尿病可通过多种因素、多种途径影响脑细胞的代谢功能和脑血液动力学，加速机体的衰老进程。早期对糖尿病患者进行认知功能检查和评价，及时采取干预措施，可以预防或延缓老年性痴呆的发生，提高患者的生活质量。

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