精神分裂症断裂基因1在精神分裂症发病机制中的研究进展＊

张 翔 ，卢 楠 ，颜怀城 ，谢 馨 ，肖 岚

(1.第三军医大学学员旅二队，重庆 400038; 2.第三军医大学组织胚胎学教研室，重庆 400038)

Clair等在研究1个患有精神疾病的大样本苏格兰家族中1号和11号染色体之间的平衡易位时，发现精神分裂症断裂基因1(DISC1)是神经精神疾病的主要致病因素之一[1]。研究者已经成功地在转基因小鼠、果蝇和斑马鱼中建立了DISC1相关的疾病模型，且在DISC1突变的小鼠身上，发现了与精神疾病相关的行为学和解剖学异常。Leliveld等[2]在散发的病例中发现，细胞中DISC1蛋白多聚化和异常折叠可能会引起精神疾病，从而使人们能够在分子水平和生物整体水平上分析DISC1所产生的生物学效应。Tropepe等[3]描述，斑马鱼的DICS1是前脑发育和糖原合成酶激酶3β/β－连环蛋白(GSK3β/β－catenin)信号通路的基础基因。Mao等[4]在对小鼠的试验中发现，DISC1可以调节啮齿动物皮质和齿状回中神经祖细胞的分化和增生。这些新的研究将会为探讨神经精神疾病的发病机制和治疗方法提供思路，笔者在此作如下介绍，仅供参考。

1 DISC1导致精神疾病的分子基础

在患有精神疾病的苏格兰家庭中，患者1号和11号染色体的平衡易位无疑是发病的关键，并且这种易位导致了DISC1基因的断裂[1]。早期对其易位点的克隆研究提示，1号染色体上的DISC1基因与11号染色体上的基因沙漠(gene desert)产生易位[5]，而最近一种叫做DISC1聚合体1(DISC1 fusion partner 1，DISC1FP1)的新基因的发现却改变了这一说法，11号染色体的易位造成了这个基因的断裂。DISC1和DISC1FP1处于同一个位点，而且在其发生易位后，它们仍表达同一种转录产物和蛋白质，这一发现提示这种疾病机制可能不仅仅是因为基因的断裂那么简单[6]。

DISC1/DISC1FP1的转录产物能够从易位携带者的类淋巴细胞系衍生染色体中分离出来。由于DISC1FP1外显子的剪切，来源于衍生1号染色体的聚合转录产物能够产生新的蛋白质。这种基因的开放式阅读框架会发生多次剪切，而这些剪切会使异常的转录产物发生无义介导降解(nonsense－mediated decay)。来源于衍生11号染色体的转录产物编码了DISC1的羧基端片段，而此片段可以干扰小鼠中正常DISC1蛋白的功能[7]。

除了易位之外，通过对患者DISC1外显子的测序，一些公认为有致病性的突变被发现。例如，在一个精神分裂症患者中发现的十分稀有的R37W突变，能够使DISC1蛋白在线粒体中局限化，并且导致线粒体形态上的畸形[8]。

2 DISC1蛋白的聚合和水解与精神疾病的关系

一组群体遗传学数据证实，在正常人中也存在DISC1蛋白，而DISC1蛋白的异常聚合与一些散发的病例相关[9]。DISC1蛋白是一个具有4个螺旋结构域的结构蛋白，其翻译后修饰包括磷酸化、类泛素化修饰、多聚化和蛋白质水解，而其不正常的多聚化可能是影响其功能的主要因素。Leliveld等[10]也描述了上述苏格兰家族中DISC1的羧基端片段可能存在同聚化和二聚化的结构域，这些结构域的丢失影响了蛋白质正常的聚合。当DISC1蛋白在人体内短暂地表达后，将会裂解成不可溶的聚集体(aggresomes)，而这些不可溶的DISC1蛋白与精神疾病具有相关性，并且在DISC1蛋白短暂过度表达的细胞中DISC1蛋白水解产物有多聚化的习性，然而DISC1蛋白是否能被蛋白酶水解成有生理功能的小片段尚未清楚。现阶段研究者已经证实，人大脑中存在DISC1的羧基端片段，并且在转基因小鼠中诱导表达的羧基端片段具有潜在的显性负效应[7]。这些发现提示，DISC1蛋白的水解片段能够调节细胞活动，并且与全长的DISC1蛋白竞争结合位点。因此，DISC1蛋白的水解和DISC1多聚化为解释未突变的DISC1基因如何表达提供了可参考的思路。

3 利用斑马鱼模型对DISC1蛋白的功能进行分析

目前，有学者已经使用斑马鱼模型来分析DISC1的功能。斑马鱼是分析与基因相关联的精神疾病的很好模型，因为它不仅可帮助分析蛋白质的功能改变，而且能快速地分析基因突变。斑马鱼的DISC1蛋白在胚胎中枢系统中表达活跃。为了研究胚胎时期DISC1蛋白的作用，Brandou等[11]向胚胎中注射了吗啉代反义寡核苷酸(MOs)，用以削减胚胎时期的基因表达，结果发现，注射了DISC1靶向反义寡核苷酸(D1MO)的胚胎出现了很明显的表型异常，包括前脑发育的缺陷和大量轴突生长的欠缺。研究数据表明，DISC1蛋白在Wnt信号通路中发挥作用。在DISC1基因丢失后，前脑表达出现了与Wnt8b缺失相似的改变;在Wnt信号通路中，DISC1功能的降低也减少了报道基因的表达;在DISC1丧失功能的突变种中，使用糖原合成酶激酶－3β(GSK3β)抑制剂能够恢复基因的表达;可诱导的β－连环蛋白(β－catenin)能够恢复因DISC1功能丧失所丢失的表型。由此可见，DISC1可通过GSK3β/β－catenin信号转导途径调节细胞中的相关反应。

4 DISC1在神经祖细胞增殖中的作用

精神分裂症被描述成一种神经发育的障碍，并且神经发育时期的异常能够导致精神分裂症的发生。最新的研究发现，DISC1蛋白可以作为一种调控因子在胚胎和成人的神经遗传病中发挥重要作用。DISC1在胚胎时期的脑室和室下区呈高度表达，而这些区域是神经祖细胞存在的地方，提示DISC1蛋白可能调节了这些细胞的增殖和分化。Mao等通过子宫电穿孔技术，将DISC1相关的RNAi(RNA interference)导入到正在发育中的小鼠皮质中，结果显示这一操作在很大程度上减少了神经祖细胞的增殖，并且导致了细胞周期的停止和过早的神经分化。然而，DISC1在细胞中过度表达能够造成截然相反的表型，说明神经祖细胞的分化是由细胞中DISC1的表达量所决定的[4]。

在研究 DISC1影响神经精神病学的机制中，Mao等[4]发现DISC1蛋白水平的下调能够抑制Wnt3a刺激神经祖细胞增殖的能力，也提示DISC1蛋白通过作用于Wnt信号途径抑制祖细胞增殖。总之，DISC1作为一个重要的细胞调剂，可通过Wnt信号途径来调节神经祖细胞的增殖。

5 展望

现有的研究表明，DISC1在正常大脑发育中起着十分重要的作用。从DISC1基因突变到相关蛋白质的研究，为精神病的病因学提供了参考。随着DISC1调节信号途径的发现，针对DISC1的治疗措施也会相应出现;而日益成熟的动物模型和飞速发展的细胞生物学，会为精神疾病发病机制的进一步研究提供新的手段和方法，同时也会为治疗这些疾病提供思路。

[1]St－Clair D，Blackwood D，Muir W，et al.Association within a family of a balanced autosomal translocation with major mental illness[J].Lancet，1990，336(8 706):13－16.

[2]Leliveld SR，Bader V，Hendriks P，et al.Insolubility of disrupted－in－schizophrenia 1 disrupts oligomer－dependent interactions with nuclear distribution element 1 and is associated with sporadic mental disease[J].J－Neurosci，2008，28(15):3 839－3 845.

[3]Tropepe V，Sive HL.Can zebrafish be used as a model to study the neurodevelopmental causes of autism？[J].Genes Brain Behav，2003，2(5):268－281.

[4]Mao Y，Ge X，Frank CL，et al.Disrupted in schizophrenia 1 regulates neuronalprogenitor proliferation via modulation ofGSK3beta/betacatenin signaling[J].Cell，2009，136(6):1 017－1 031.

[5]Millar JK，Wilson－Annan JC，Anderson S，et al.Disruption of two novel genes by a translocation co－segregating with schizophrenia[J].Hum－Mol－Genet，2000，9(9):1 415－1 423.

[6]Zhou X，Geyer MA，Kelsoe JR.Does disrupted－in－schizophrenia(DISC1)generate fusion transcripts？[J].Mol Psychiatry，2008，13(4):361－363.

[7]Li W，Zhou Y，Jentsch JD，et al.Specific developmental disruption of disrupted－in－schizophrenia－1 function results in schizophrenia－related phenotypes in mice[J].Proc Natl Acad Sci USA，2007，104(46):18 280－18 285.

[8]Song W，Li W，Feng J，et al.Identification of high risk DISC1 structural variants with a 2% attributable risk for schizophrenia[J].Biochem Biophys Res Commun，2008，367(3):700－706.

[9]Chubb JE，Bradshaw NJ，Soares DC，et al.The DISC locus in psychiatric illness[J].Mol Psychiatry，2008，13(1):36－64.

[10]Leliveld SR，Hendriks P，Michel M，et al.Oligomer assembly of the C－terminal DISC1 domain(640－854)is controlled by self－association motifs and disease－associated polymorphism S704C[J].Biochemistry，2009，48(32):7 746－7 755.

[11]Brandon NJ，Millar JK，Korth C，et al.Understanding the role of DISC1 in psychiatric disease and during normal development[J].Journal of Neuroscience，2009，29(41):12 768－12 775.