基底细胞样乳腺癌诊断的研究现状

朱秀梅,林 静,张金库

(1.吉林大学南湖校区医院,吉林长春130012;2.承德医学院,河北承德067000;3.保定市第一中心医院病理科,河北保定071000)

乳腺癌是一种具有高度异质性的恶性肿瘤,包括多种分子形态学和分子遗传学个体。它是女性最常见的恶性肿瘤之一,全世界每年约40余万女性死于该病[1]。传统的乳腺癌分类方法有两种,一是按形态学表现分类,二是按激素受体表达与否及HER-2扩增情况分类。2000年开始,一种建立在基因表型基础上的分类方法逐渐为人们所认识,并受到广泛关注。与此相关的研究中,人们鉴定出一类乳腺癌,因其表达基底细胞的特征性免疫表型而被命名为基底细胞样乳腺癌(basal-like breast carcinoma,BLBC)。本文就BLBC的诊断方面作一综述。

1 BLBC的基因学诊断

2000年Perou等[2]首次应用基因芯片(含8102种人类基因的 cDNA探针)对来自42例患者的65个乳腺肿瘤样本进行基因表达的研究,发现不同的mRNA表达水平类型与肿瘤的生物学特性具有一定相关性,并结合患者的预后进行聚类分析,认为这些肿瘤可以根据基因表达类型的差别被分为明显不同的亚型,即基底细胞样型(basal-like subtype)、HER-2过表达型(HER-2 over-expressing subtype)和正常乳腺样型(normal breast-like subtype),其中具有基底细胞样特性的肿瘤占该病例组的15%。2001年Sorlie等[4]在此工作的基础上,对85例乳腺样本进行456个克隆的cDNA芯片基因表达研究,并结合患者预后进行聚类分析等临床参数相关性研究,结果发现基底细胞样乳腺癌患者的生存时间最短,预后较差。2003年Sorlie等[5]又进一步扩大样本量,用含有534个基因的芯片对115例乳腺恶性肿瘤进行分析,最终将乳腺癌分为5种亚型,即管腔A型(luminal subtype A)、管腔B型(luminal subtype B)、正常乳腺样型(normal breast-like subtype)、HER-2过表达型(HER-2 over-expression subtype)及基底细胞样型(basal-like subtype),指出这些亚型在生物学特性上是完全独立的,其中BLBC的基因表达独特,预后较一般浸润性乳腺癌差,具有重要的临床病理意义。

2 BLBC的免疫学诊断

基因表型是鉴定BLBC的金标准,但无法常规使用,因此研究者尝试以免疫组化指标替代性诊断BLBC,Nielsen等[6]率先对21例经基因表达谱确定为BLBC病例的免疫组化结果进行了分析,然后又采用组织芯片方法对930例具有长期随访结果患者的预后情况进行了分析,结果发现将ER和HER-2阴性与CK5/6和(或)EGFR阳性相结合是鉴别BLBC最佳标记物,与基因表型相比,其特异性为100%,敏感性为76%;并发现无论是运用基因表型还是免疫组化的方法,BLBC占所有乳腺癌的比例为15%～25%。目前,大多数研究者认为CK5/6是确定BLBC最有效的标记物[7],但尚未有完全统一的判断标准,其中最具特征的免疫表型为“三联阴性”(即ER、PR、HER-2均呈阴性)的基础上,同时表达一种或一种以上的基底细胞型角蛋白(如CK5/6、CK14、CK17)[8]。但是,并非所有的BLBC患者 ER、PR、HER-2均呈阴性,尚有5%～15%的 BLBC可表达ER,15%的BLBC可表达HER-2,因此,三联阴性乳腺癌(triple negative breast carcinoma,TNBC)不能等同于BLBC,微阵列研究发现仅有85%的ER阴性/HER-2阴性乳腺癌为 BLBC[9]。Tan等[10]报道,约19.4%(6/31)的ER、PR、HER-2三联阴性的乳腺癌不表达EGFR和CKs(Cytokeratin,CK,细胞角蛋白),而7.3%(15/207)这3项非完全呈阴性的乳腺癌表达基底细胞标志物。此外,部分正常乳腺样型乳腺癌也具有ER、PR、HER-2三联阴性表达的特点[11]。

另外,新近的研究观察显示BLBC除了表达基底细胞型角蛋白以外,还可表达 SMA、HER-1、Calponin、P63,部分病例还表达 S-100、Skp2、CD10 和Vimentin等;85%的病例发生p53基因突变,60%病例表达EGFR[12]。其中基底细胞型角蛋白的表达与其生存期短有关,HER-1在54%的基底细胞型角蛋白阳性病例中有表达,并与预后差有关,C-kit表达在BLBC中比在其他肿瘤中更常见,亦可作为一种诊断用的标记物,但其阳性率与预后不相关。目前,还有研究发现,不考虑激素受体表达情况,仅仅以基底细胞型角蛋白和/或EGFR为标记物就可以鉴别出一种预后不良的乳腺癌亚型[13]。可见确切定义BLBC仍是一个需要深入探索研究的问题。

3 BLBC组织形态学诊断

Fulford等[14]在453例乳腺浸润性导管癌Ⅲ级中用CK14筛选出88例BLBC(19.4%),着重探讨其形态学特点。主要表现在:肿瘤细胞呈巢状、片状排列,缺乏腺管样结构;细胞呈合体细胞样,界线不清楚,可见巨核及奇异核,组织学分级多为 Ⅲ级;推挤性的边缘,肿瘤与周围组织分界较清楚;伴“缎带样”肿瘤结构及地图样坏死;肿瘤中心胶原化瘢痕;不同程度的淋巴细胞浸润;核分裂象多见,大于20个/10HPF或大于 40个 /10HPF,核质比增大;可见梭形细胞及鳞状上皮分化。但上述特征并非在每一个BLBC病例中均出现,有研究报道,高组织学分级、肿瘤中央瘢痕、地图样坏死、梭形细胞与鳞状上皮分化等与基底细胞型角蛋白表达密切相关。基于上述形态学改变,Jacquemier等[15]在研究髓样癌和散发性伴有髓样癌特征的浸润性导管癌时观察到髓样癌具有或显示基底细胞样免疫表型,提示BLBC具有典型或非典型髓样癌的组织学特征。癌组织中出现梭形细胞或鳞状细胞成分多见于乳腺的化生性癌(metaplastic breast carcinoma),有研究报道[16],乳腺化生性癌常具有肌上皮免疫表型,据此提出化生性乳腺癌是基底样肿瘤的观点。

根据文献将BLBC的组织学特点归纳如下:①全部病例均为组织学Ⅲ级或分化更差。②组织结构特点:癌肿边界清楚,呈膨胀性和非浸润性方式生长,排列呈实性片块状,无腺管成分,间质成分少。③癌巢周边有大量淋巴细胞浸润;可见成片状的肿瘤性坏死区,并组成所谓“腔道”结构;癌肿中央常观察到有一定特征的无细胞“瘢痕样纤维区带”。④细胞形态特点:细胞多形性,境界不清呈合体细胞样,核仁明显,核分裂象多见,部分区域可有透明细胞、梭形细胞成分或鳞状化生;常见腋窝淋巴结转移。目前,由于BLBC的诊断标准尚未被广泛认同或接受,因此,在实际工作中,若观察到上述组织形态学特征,且具有独特免疫表型的病例,就应高度怀疑BLBC的可能性。

4 结语

现代临床病理学正在逐渐从单纯的形态学诊断转入形态学与分子表达特征相结合的诊断。从基因、分子水平认识乳腺癌,以基因表型为依据进行分型,成为形态学分类的有益补充,可以为临床提供有效的治疗靶点,是目前乳腺癌研究热点,更是BLBC的靶向治疗继续深入研究的热点。

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